Martin Hirsch est le fils de Bernard Hirsch, ancien directeur de l’École nationale des ponts et chaussées, et le petit-fils d’Étienne Hirsch, ancien commissaire général au Plan.
Il est reçu en 1983 à l'École normale supérieure, où il poursuit des études de biologie. Diplômé en biochimie, titulaire d'un DEA de neurobiologie, il intègre l'École nationale d'administration en 1988 (promotion Jean Monnet) et à sa sortie entre au Conseil d'État.
Promu maître des requêtes en 1993, il devient alors conseiller juridique à la Caisse nationale d'assurance maladie des travailleurs salariés (CNAMTS) (1990-1992) puis au ministère de la Santé et de l'Action humanitaire (1992-1993).
Il est ensuite secrétaire général adjoint du Conseil d'État (1993-1995), puis revient à sa première orientation en prenant la direction de la PCH, la Pharmacie Centrale des Hôpitaux de Paris (rebaptisée Agence générale des équipements et produits de santé depuis 2001), à l'Assistance publique - Hôpitaux de Paris (1995). Il enseigne également à l'Institut d'études politiques de Paris entre 1990 et 1997, et à l'ENA en 1994.
En 1997, il entre en politique en devenant directeur du cabinet de Bernard Kouchner au secrétariat d'État à la Santé et à l'action sociale, et conseiller chargé de la santé au cabinet de Martine Aubry au ministère de l'Emploi et de la solidarité.
Deux ans plus tard, il est directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments (AFSSA), fonction qu'il occupe jusqu'en 2005, ne souhaitant pas renouveler de son mandat. À cette date, il réintègre le Conseil d'État et devient conseiller d'État en 2006.
Président de l'Union centrale de Communautés Emmaüs (UCC) de 1995 à 2002, il devient président d'Emmaüs France en mai 2002 et démissionne le 18 mai 2007, pour assurer l'indépendance du mouvement Emmaüs, suite à sa nomination au sein du Gouvernement François Fillon.
Il fonde en janvier 2006, avec Benoît Genuini, l'Agence nouvelle des solidarités actives, en devient