Il veut en outre écrire des « romans expérimentaux », notion qu'il développe dans un célèbre article publié en 1880: se référant à l'Introduction à l'étude de la médecine expérimentale (1865) de Claude Bernard, il y affirme que le romancier ne peut plus se contenter de l'observation, mais se doit d'adopter une attitude véritablement scientifique, soumettant le personnage à une grande variété de situations, éprouvant son caractère, faisant apparaître un jeu de relations, de généralités, de nécessités et, surtout, fondant son travail sur une solide documentation.
Ce raisonnement a des limites: alors qu'une démarche véritablement scientifique consiste à soumettre des théories à l'épreuve du réel, Zola confronte les siennes à la fiction, lieu d'expérience inadéquat car tout à fait malléable par son créateur.
Zola trouve dans une étude du docteur Lucas (Traité philosophique et physiologique de l'hérédité naturelle, 1847-1850) les principes de construction de la famille des Rougon-Macquart. Selon Lucas, le processus héréditaire peut aboutir à trois résultats différents: l'élection (la ressemblance exclusive du père ou de la mère), le mélange (la représentation simultanée du père et de la mère), la combinaison (fusion, dissolution des deux créateurs dans le produit). Le romancier est ébloui. L'aspect systématique de la détermination génétique le fascine. Il dresse un arbre généalogique dans lequel il établit des correspondances entre les personnages et les romans. Il prépare ensuite un premier plan de dix romans qui s'inscrivent dans un ordre chronologique.
Dans la préface du premier volume, il donne une explication sur l'origine et le devenir potentiel de ses personnages: « Historiquement, ils partent du peuple, ils s'irradient dans toute la société contemporaine, ils montent à toutes les situations, par cette impulsion essentiellement moderne que reçoivent les basses classes en marche à travers le corps social, et ils racontent ainsi le second Empire à l'aide de