Enfant, il présente des prédispositions pour le dessin et entre en 1908 à la Chase School of Fine and Applied Arts. En 1910, il abandonne ses études et entre à l'Art Students League of New York, où il perfectionne sa technique auprès de George Bridgeman et Thomas Fogarty. À seize ans, il illustre son premier livre, Tell me why, Stories, et commence une longue collaboration avec le mouvement des boy-scouts des États-Unis en illustrant la revue Boys' life.

En 1916 il propose sa première couverture pour le magazine The Saturday Evening Post. Il devient dès lors le peintre de l'Américain moyen et son nom est identifié à cette revue dont il réalise les plus célèbres illustrations et couvertures jusqu'en 1960. En 1935, il illustre les romans de Mark Twain, Tom Sawyer et Huckleberry Finn. En 1943, il participe à l'effort de guerre en publiant l'affiche The Four Freedoms1 distribuée dans le monde entier. Dans les années 1950, il est considéré comme le plus populaire des artistes américains et fait les portraits d'Eisenhower, de Kennedy et de Nasser. Il peint son Triple Autoportrait : par une mise en abyme, le peintre se peint en train de se peindre en se regardant dans un miroir.

Les années 1960 voient le déclin de l'illustration au profit de la photographie et le changement de directeur artistique amène Rockwell à quitter le Saturday Evening Post. À la fin des années 1960, il travaille pour la revue Look et illustre des thèmes plus en relation avec les convulsions politiques du temps. Sa plus célèbre illustration pour Look, Notre problème à tous datée de 1964 représente une petite fille noire américaine se rendant à l'école, escortée par des agents fédéraux, en pleine période ségrégationniste. Vers la fin de sa vie, il fera encore des affiches publicitaires et le calendrier des boy-scouts jusqu'en