Le tube digestif des Mammifères est un tube ouvert à ses deux extrémités comme celui de tous les autres Vertébrés et ayant dans son ensemble la même disposition que celui de l'Humain, avec les mêmes organes annexes (glandes salivaires, foie et pancréas). Le foie et le pancréas débouchent toujours simultanément dans la première partie de l'intestin grêle, excepté chez le Lapin. Les différences que l'on observe sont en rapport avec le régime alimentaire de l'animal.
La bouche est fermée par des lèvres qui deviennent très extensibles quand elles servent à la préhension des aliments (Equidés, Ruminants), et peuvent même former avec les téguments et les muscles de la région nasale une véritable trompe (Tapir, Eléphant). La langue varie également beaucoup depuis la langue courte et presque immobile des Cétacés (Marsouin) jusqu'à la langue vermiforme et protactile des Edentés (Fourmilier). Beaucoup de Singes et de Rongeurs ont des abajoues ou poches buccales.
La mastication est à peu près spéciale aux Mammifères et s'effectue par des dents conformées d'après le régime alimentaire.
Il existe des glandes salivaires, au nombre de trois ou quatre paires, qui ne font défaut que chez les Mammifères marins, qui ont la faculté d'avaler autant d'eau qu'il leur en faut en même temps que leurs aliments solides. Ces glandes salivaires sont disposées comme chez l'Humain; les parotides qui servent principalement à humecter les aliments, sont très développées chez les granivores et les herbivores, beaucoup moins chez les Carnivores.
L'estomac a presque toujours la forme d'une poche renflée en cornemuse, servant à la fois à brasser et à digérer les aliments. Mais sa forme et ses dimension peuvent varier, suivant le régime alimentaire des animaux. Chez ceux qui se nourrissent de chair ou de sang (Carnivores, Chiroptères du genre Desmodus), cet organe forme une dilatation à peine sensible entre l'oeophage et l'intestin, chez les Herbivores et surtout chez les Ruminants, il forme au