Le 3 août 1492, Colomb est au départ à Palos de la Frontera (Huelva) avec trois navires, deux caravelles, la Pinta et la Niña, et une nef, la Santa Maria . Il y avait 90 membres d'équipage.
Une première escale a lieu aux îles Canaries, à Las Palmas de Gran Canaria du 9 août au 6 septembre. Là, Colomb et ses hommes approvisionnent en bois, en eau et en vivres. Les marins profitent de l'escale pour réparer les navires. Puis, portés par les vents d'est, ils reprennent la mer direction plein ouest : Colomb conserve la latitude des îles Canaries, qu'il croit être celle du Japon.
Dix jours plus tard, le 16 septembre, apercevant des masses d'herbes voguer, l'équipage croit être près de la terre ferme. Ils entrent en fait dans la mer des Sargasses, une région située à environ 1 600 kilomètres des côtes américaines .
Le 25 septembre, Colomb pense avoir dépassé l'Inde.
Le 7 octobre, l'autre frère Pinzon, Vicente, le commandant de la Niña est victime d'une illusion d'optique. Colomb a une idée : observant les oiseaux, il décide de changer de cap, vers l'ouest-sud-ouest. Ce changement va marquer son succès. Le 10 octobre, les marins montrent cependant de l'impatience, ayant peur que les navires ne soient perdus.
Le 12 octobre à deux heures du matin, après une traversée quasi parfaite, un marin de la Pinta, annonce que la terre est en vue, les vaisseaux restent à deux heures des côtes, attendant le lever du jour, pour pouvoir accoster.
La première rencontre avec les indigènes – que Colomb nomme « Indiens » car il pense avoir atteint les Indes – est encore pacifique. Ceux-ci lui apportent du coton, des perroquets et d'autres objets. L'interprète que le navigateur avait embarqué à son bord n'est pas d'une grande utilité... Lors de ce premier contact, avec force gestes, répétitions et quiproquos, les Taïnos indiquent – ou les Espagnols comprennent – que de l'or se trouve en quantité importante sur une grande île au sud-est, habitée par des populations d'anthropophages qui