Le 12 novembre, les vaisseaux reprennent la mer. Mais le 23 novembre, Colomb perd de vue la Pinta, il accuse alors son capitaine Martín Alonso Pinzón d'avoir déserté. En réalité, celui-ci est parti seul à la découverte de ce prétendu Japon tant convoité. Colomb retourne à Cuba. On lui évoque alors une île située à l'est de Cuba, que les indigènes appelle Bohio. Il devrait y trouver de l'or, mais les peuples qui l'habitent sont des mangeurs d'hommes ! Il appareille le 4 décembre.
Deux jours plus tard, le 6 décembre, la Niña et la Santa Maria mouillent dans une baie de l'île de Bohio (en réalité au « Môle Saint-Nicolas » au nord-ouest d'Haïti), Colomb la baptise du nom d'Hispaniola (« L'Espagnole »), car elle lui rappelle les campagnes de la Castille. On la connaît aujourd'hui sous le nom de « Saint-Domingue ». Les habitants locaux se montrent plutôt craintifs, pensant que les Espagnols viennent du ciel. Des relations amicales se nouent cependant et les marins reçoivent un peu d'or.
Mais un événement malheureux se déroule au cours de la nuit du réveillon de Noël : alors que seul un mousse est à la barre de la Santa Maria – au mépris de toutes les règles de la marine – le navire vient s'échouer sur un récif dans la nuit du 24 au 25 décembre 1492. Le navire est perdu et seule l'aide des Indiens permet de débarquer dans l'urgence la plus grande partie de la cargaison[42]. Colomb doit se résoudre à laisser 39 hommes sur place dans un petit fortin édifié dans la baie de La Navidad (située non loin de l'actuelle ville de Cap-Haïtien), avec le bois récupéré sur le navire échoué[43]. Celui-ci reste dans l'histoire comme le premier établissement européen du Nouveau Monde.
Alonso Pinzon est de retour. Il cherche à justifier sa recherche solitaire. Colomb, estimant qu'il vaut mieux ne pas se diviser, fait semblant d'accorder du crédit au récit de Pinzon. Longeant les côtes nord de l'île, les deux navires restant arrivent dans la baie de Samaná, ils y rencontrent les