Né d'un père écrivain et organiste, il fait ses études à Tours, puis à Paris. Peu enclin à la magistrature à laquelle on le destine, il se fait comédien et devient directeur de troupe.

Il se fait alors remarquer par Philippe-Florent de Puisieux, ambassadeur de France en Suisse, qui l'engage comme secrétaire. Il commence à écrire, encouragé par Boileau, et produit en Suisse sa première pièce, Le Curieux impertinent, qui est aussitôt reprise par la Comédie-Française. Ses pièces suivantes lui attirent la protection de Régent, Philippe d'Orléans qui lui confie plusieurs missions diplomatiques et lui ouvrent les portes de l'Académie française, en 1723 .

Devenu secrétaire d’ambassade à la cour d’Angleterre, il épouse secrètement une Anglaise et dépeint son couple dans Le Philosophe marié ou le Mari honteux de l'être. Sa renommée atteint son apogée avec Le Glorieux, qui traite du conflit entre l'ancienne noblesse et la bourgeoisie montante. « Les opérations financières de la régence, dit Villemain, avaient multiplié les fortunes inespérées et les pauvretés subites, en même temps que le goût du luxe et du plaisir s’était accru pour tout le monde. Le rapprochement de la noblesse et de la richesse, leurs alliances, leurs ridicules mutuels et qu’elles se communiquaient en devinrent plus fréquents et plus comiques. C’est ce point qu’a saisi Destouches, et qu’il met en saillie dans ses deux personnages du noble altier, fastueux, impertinent, et du riche libertin, dur, sottement familier. »

En 1732, âgé de 52 ans, il se retire dans sa propriété de Fortoiseau à Villiers-en-Bière et, devenu gouverneur de Melun, écrit des essais théologiques que publie le Mercure de France. Plusieurs de ses pièces ne seront jouées qu'après sa