Les plus anciens témoignages connus d’observations d’ordre immunologique datent de 430 avant Jésus-Christ. À cette date, pendant l’épidémie de fièvre typhoïde qui sévit à Athènes durant la guerre du Péloponnèse, l’historien Thucydide nota que seules les personnes ayant déjà supporté et survécu à l’infection étaient aptes à s’occuper des malades.
Aux alentours de 6000 avant Jésus-Christ, il existe en Chine des pratiques de transmission volontaire de la variole en vue de prévention. Cette technique, appelée « variolisation », consiste à prélever du pus sur un malade peu atteint par la maladie pour l’inoculer avec une aiguille chez un sujet sain. Ce procédé se répandit à partir du quinzième siècle, surtout en Chine, en Inde et en Turquie. Par l’entremise de l’épouse de l’ambassadeur britannique à Constantinople, qui fit vacciner son fils de cette manière, la variolisation s’est fait connaître en Angleterre vers 1722, puis s’est propagée dans les années suivantes dans toute l’Europe.
À la même époque, le médecin de campagne Edward Jenner constatait que les fermières en contact régulier, lors de la traite, avec la variole de la vache (vaccine ou Cowpox), qui est inoffensive pour les humains, étaient épargnées par les épidémies de variole, alors fréquentes, ou ne montraient que de faibles symptômes. Après avoir intensivement étudié le phénomène, il préleva le 14 mai 1796 du pus sur une pustule d’une jeune fille contaminée par la vaccine, et l’injecta à un jeune garçon de huit ans. Après que le garçon eut guéri de la maladie bénigne induite par la vaccine, Jenner lui injecta de la variole véritable. Le garçon surmonta également cette infection sans symptômes sérieux. Par rapport à la variolisation, le procédé de Jenner offrait certains avantages majeurs : les personnes vaccinées par la vaccine ne présentaient pas les boutons et les cicatrices typiques induites par la variolisation ; il n’y avait aucun risque de mortalité contrairement à la variolisation ; et les