Le cadre de l'histoire originale a été modifié pour les besoins du film. Alors que le livre se déroule entre 1975 et 1978 dans un monde uchronique, le film se passe entre 2009 et 2012. De même, le lieu de l'intrigue n'est plus Los Angeles, mais New York, jugée plus impressionnante visuellement, notamment en raison du pont de Brooklyn détruit lors de la quarantaine.

L'histoire a été substantiellement modifiée. On note ainsi une très forte implication de l'État dans la lutte contre le virus Krippin, au travers de l'armée américaine, alors que le livre se base justement sur l'absence de réactions étatiques. Alors que dans le livre, la mutation est due à une bactérie reproduisant les traits particuliers des vampires de légendes (réactions aux ultraviolets, aux pieux, à l'ail et aux croix) n'enlevant pas une capacité rationnelle et sociale aux vampires vivants, le film impute la maladie à un virus censé lutter contre le cancer. Les vampires y sont moins typés, et les moyens de lutte du héros se réduisent aux armes à feu (inopérantes dans l'œuvre originale contre une partie des contaminés) et aux ultraviolets. De cette façon, l'ambiance vampirique et ses statuts ne sont pas évidents dans le film.

La fin change totalement la signification du titre de Matheson et le sens de son œuvre. Dans l'œuvre originale, Matheson propose une réflexion sur une sélection darwinienne à propos du caractère provisoire de l'espèce humaine au sein de la nature, du fait de la sélection naturelle. Le thème de la normalité et de l'anormalité transparaît également. L'auteur décrit les vampires comme des individus mutants construisant une nouvelle civilisation pour laquelle l'homme est une légende (comme le croquemitaine pour l'homme). À l'inverse, le film montre des mutants zombies qui ne connaissent que la violence, malgré l'existence d'une structure sociale avec au sommet un mâle et une femelle alpha. Le personnage principal devient une légende parce qu'il est un héros qui sauve