Hamm, aveugle et paralytique, dépend pour sa survie et ses déplacements de Clov, son domestique et fils adoptif, lui aussi vieillissant et se déplaçant difficilement. Clov est fatigué d'être au service de Hamm, lequel le siffle dès qu'il a besoin de lui, et il annonce régulièrement qu'il va le quitter. "Je te quitte" revient tel un leitmotiv qui rythme la pièce. Mais Clov semble incapable de quitter Hamm, lequel cherche par tous les moyens à le retenir. Entre deux "je te quitte", ou "ce n'est pas l'heure de mon calmant", leur échange alterne entre des micro-évènements et des conversations qui varient entre de parfaites platitudes - "il va pleuvoir" -, des questions métaphysiques ou le récit d'une histoire qui "suit son cours".

Deux autres personnages s'immiscent dans ce duo inséparable: Nagg et Nell, enfermés dans des poubelles, privés de l'usage de leurs jambes à la suite d'un accident de tandem survenu dans les Ardennes. Ils vivent cloîtrés chacun dans une poubelle, à l'exception des moments où, sortant les mains, puis la tête, Nagg réclame à grands cris sa bouillie ou répond à l'appel de Hamm, qui s'avère être son fils. Nagg va alors frapper à la poubelle de Nell, son épouse. Il tente vainement de l'embrasser et de la faire rire en lui racontant pour la énième fois l'histoire du tailleur auquel il a fallu trois mois pour finir un pantalon. Mais fatigué de les entendre ressasser des vieux souvenirs de carte postale, Hamm demande à Clov de boucler les couvercles. Celui-ci s'exécute, laissant mourir Nell tandis que Nagg pleure en silence dans sa poubelle.

Hamm et Clov restent seuls et poursuivent leur comédie. Comme pour l'empêcher de partir, Hamm multiplie les ordres donnés à Clov: il lui demande de le promener dans la pièce en rasant les murs puis de le replacer au centre exact de celle-ci; d'observer la mer à la lunette par la fenêtre de droite pour savoir si quelque chose n'arrive pas; de réveiller Nagg pour qu'il écoute son histoire. Entre-temps, Clov