Huile d'argan

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INVESTIGATION TOXICOLOGIQUE
A) GENERALITES
1-But :
Évaluer le danger d’un xénobiotique En fonction de l’utilisation : médicament, pesticide, additifs… →Importance et type d’études ≠

2- Moyens a) modèles
Pertinents →extrapolation résultats au règne

•animaux (in vivo) :
Espèce : rongeurs, lapins, chien Beagle, primates… →Doit être prédictive : métabolisation ! Souche bien établie, nombresuffisant, ♂ et ♀ Charte Souffrance : euthanasie

•modèles in vitro :
C* procaryotes, eucaryotes, modèles sub-cellulaires « Méthodes alternatives » à l’utilisation d’animaux de labo Règle des 3 R : Raffiner Réduire Remplacer Raffiner l’étude en cours pour que l’animal souffre – Réduire le nombre d’animaux, trouver test qui utilise le – d’animaux Remplacer les animaux de laboratoires

b-Exposition
•doses : min 3 doses →effet /dose + Témoin (excipient) •voie d’exposition : Voie d’usage (si médicament) Systémique (usage dont on est sur que le médicament passe dans circulation sanguine Per os (si produit chimique, gaz → voie respiratoire) Effet toxique les + rapides et les + importants IV> voie respiratoire> IP >IM >Per os >voie cutanée

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•Périodicité : traitement 7J/7 paradministrations répétées •Durée : 3 niveaux -toxicité aiguë :1 mg/kg → relativement sans danger >15g/kg Mais inconvénient de la DL50 ♦ Importance de la pente A B C

A, B et C ont la même DL50 mais 3 pentes ≠tes A est le + dangereux car en augmentant légèrement la dose, on ↑ de manière importante l’effet ♦ Surtout grande variabilité: espèce, souche, âge, poids, sexe, aliments, hébergement… + mauvaisereproductibilité inter laboratoires: 80 labo / conditions standardisées: ex: phencyclidine 74 ↔ 620 mg/kg labo 1 labo 2 Actuellement : 3 classes DL 50 per os Très toxique 3 mois Durée min des études de toxicité par administration réitérée (animal) 2 semaines 1 mois 3 mois 6 mois 6 mois rongeurs ,9 mois non rongeurs

Sécurité : durée + longue chez l’animal (≠ USA, Japon) ♦ Dose : 3 + 1 lottémoin (excipient) en ml/kg •Dose forte : dose max. tolérée •Dose faible : effet pharmacologique ou concentration plasmatique •Dose intermédiaire :moyenne ♦ Voie d’administration :médicament → sage prévu (per os) ♦ Fréquence :7J/7 ♦ Etude :→examens à To puis périodiquement (tous les J, semaine ,15J…) •surveillance de l’animal : consommation alimentaire ,hydrique ,comportementale •Examens cliniques:poids, température, symptômes •Examens biologiques :bilan sanguin, biochimique, urinaire..) •Examens para cliniques :ECG ,bilan radiologique, ophtalmo (pas obligatoire, sur choix du clinicien) •Fin :Euthanasie (sauf réversibilité :Euthanasie + tardive (~4 semaine ou 8 si traitement de 9 mois) -Autopsie :

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+ de 40 organes et tissus examinés :poids ,examen macroscopique inclusion dans blocs deparaffine puis examen anatomopathologique →lésion /tissu/animal ♦ Etude statistiques : lot/témoin effets induits par le traitement ; →organes cible ,effet/dose, sexe, durée, réversibilité ⇒NOAEL éventuelle

C) ETUDES SPECIFIQUES :
I- Etude des fonctions de reproduction
Pendant longtemps ,placenta = barrière Mais : •Agents physiques :Nagasaki ,Hiroshima →25% des enfants nés vivants de mèresirradiées →anomalies du SNC •Cas du virus de la rubéole Epidémie en Autriche en 1941 →+ de 20000 enfants ont eu malformations (cœur, yeux et oreilles) + retard mental

♦ Cas de la Thalidomine :
PA mis sur le marché en 1956, utilisé comme sédatif et entre nausées pendant grossesses En 1960 :↑↑ malformation exceptionnelles : Phocomélie (raccourcissement des membres) Amélie (absence de membres)→~10000 enfants nés mal formés Fin 1961 : arrêt de la commercialisation

♦Cas du diéthylstilbestrol :
→ 400 cas de cancer chez les filles de mères traitées (1946- 1970) Nécessité absolue d’un haut niveau de sécurité 160000 filles

Buts :
-Information en particulier sur : -état des gamètes -aptitude à l’accouplement -fécondation* -nidation, implantation -embryogenèse -croissance in utero...
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