Sénèque est né à Corduba en Bétique (actuelle Andalousie) vers 4 avant J.-C. . Sa famille n'était pas espagnole, mais semble avoir été originaire d'Italie du Nord,. Il était le deuxième fils d'Helvia et de Marcus Lucius Annaeus Seneca (dit « Sénèque l'Ancien »), un rhéteur aisé de rang équestre. Gallion, son frère aîné, fut proconsul d'Achaïe à Corinthe, où, selon les Actes des Apôtres, Paul de Tarse comparut devant lui en 51. Sénèque le Jeune était aussi l'oncle de l'écrivain Lucain, fils de son frère cadet.
Il était encore très jeune lorsque sa famille vint à Rome, où son père lui donna une éducation soignée. Il fut d'abord attiré par le pythagorisme. Vers 20 ans, il tomba gravement malade et on l'envoya en Égypte se rétablir. De retour à Rome en 31, il commence le cursus honorum.
Conseiller à la cour impériale sous Caligula - qui, semble-t-il, le jalousait -, il fut plus tard victime des intrigues de Messaline, la troisième épouse de Claude et, sous prétexte d'adultère avec Julia Livilla, sœur d'Agrippine, relégué en 41 en Corse. Il tente dans sa Consolation à Polybe de plaire au secrétaire de Claude qui venait de perdre son frère. Ce texte est si chargé de flatteries que certains comme Paul Albert (1827-1880) estiment que Sénèque n'en est pas l'auteur. Le texte de Sénèque n'eut pas l'effet espéré, il ne fut rappelé qu'en 48 ou 49 après la mort de Messaline et à la demande d'Agrippine la Jeune, la nouvelle épouse de Claude.
En 50, il est préteur.
Il fut le précepteur de Néron : c'est d'ailleurs lui qui composa l'éloge funèbre prononcé par Néron à la mort de Claude, comme il composa, par la suite, bon nombre des discours du nouvel empereur. Plus tard, Sénèque composa une pièce moins sérieuse sur l'apothéose de Claude : l'Apocoloquintose. Avec le préfet du prétoire Sextus Afranius Burrus, Sénèque fut l'un des principaux conseillers de Néron durant les cinq premières années du règne de l'empereur : le quinquennium Neronis.
En mai-juin 55, il est consul