Les antiviraux

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Antiviraux classification, mécanismes d action, d’action spectre d activité. d’activité

Pr Diane Descamps Laboratoire de Virologie Hôpital Bichat Claude Bernard EA 4409 Université Paris 7 (27 Novembre 2009)

Chimiothérapie Antivirale Développement lent et difficile
• Dues à 3 propriétés intrinsèques des virus
– Leur parasitisme intracellulaire strict – Leur incapacité à s autorépliquers’autorépliquer – Leur diversité (Virus à ADN, à ARN)

• La chimiothérapie va se heurter à 3 obstacles :
– L’interférence avec le métabolisme cellulaire normal (risque de cytotoxicité) – La variabilité génétique des virus – Son incapacité à éradiquer l’infection virale latente

• Action virostatique et non virucide
• Le développement de certains vaccins a ralenti le développement d’antiviraux Chimiothérapie Chi i hé i antivirale i i l
Développement facilité par l’avènement des Dé l t f ilité l’ è td techniques de biologie moléculaire – Compréhension du cycle de multiplication virale • Enzymes virales = cibles spécifiques – Elaboration de techniques de diagnostic rapide p p p q • Prescription précoce d’une thérapeutique antivirale adéquate favorisant son efficacité

Qu’attend t-ond’un Q ’attend t on d’ n bon anti i al ? antiviral
• Qu’il respecte les synthèses cellulaires normales (Concentration Toxique : CT) • Qu’il inhibe, à l ’intérieur des cellules, la synthèse des constituants viraux effectuée ff sous le contrôle du génome viral g (Concentration Inhibitrice : CI) CT/CI=index de sélectivité

Mise au Point des Antiviraux
• Criblage à l aveugle : Zidovudine (AZT)et l’aveugle Névirapine (NVP). • Criblage orienté : modifications chimiques à partir d une molécule mère d’une • Modélisation à partir de la structure tridimentionnelle de l’enzyme : inhibiteurs de protéase

Multiplication Virale

1 2 3 4

Cibles de la Chimiothérapie Antivirale

5 1: attachement 2: pénétration 3: décapsiation 4: réplication 5: assemblage g 6: libération

6

Cibles desantiviraux
I - Attachement Inhibiteurs d’entrée du VIH II - Libération dans le cytoplasme Amantadine - Rimantadine III - Réplication 1-Analogues de nucléosides/tidiques 2-Inhibiteurs non nucléosidiques de la RT du VIH 3-Analogues de pyrophosphate IV – Intégration dans le génome cellulaire Inhibiteurs de l’intégrase VIH IV - Etapes finales de la multiplication virale 1- Inhibiteurs de la protéasedu VIH 22 Inhibiteurs de la neuraminidase (Virus influenza) 3-Inhibiteurs de maturation (VIH)

Mécanismes d’action des Antiviraux

-IATTACHEMENT Exemple du VIH

Inhibition de la fixation au corecepteur CCR5
Fixation CD4 Fixation Co-récepteur
Inhibiteurs CCR5

Fusion Virus-Cellule
Inhibiteurs Fusion

gp41 gp120 Boucle V3 CD4

Membrane cellule

Inhibiteurs de l’ tt h dl’attachement t

CCR5/CXCR4 ( (R5/X4) )

Adapté de Moore J.P. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:10598-10602

2 Récepteurs de chimiokines impliqués
S P N Y Y T I Y DI S E P Q C I K N V Q Y D M - NH2 S V

CCR5
N N C S S S N R L D

CXCR4
Y T E N DS T Y I S I G E M - NH 2 Y D S MK E I K Q GC P I E RFC E N D L WV F EE P F L N E WY G Y V N F DA L N A N V A I T F R D E F N V V L D R Q FN S F HA C C Y V F S K K -282 I 39- I Q -202 D -97 110- K D -262 N -176 WI PFL AV AF HI I S FA TI I TS VI H F I VGM GI I YS FP W ALG D I FI TI L TVY I TP I LL YPY FFA T GL LY N LLL GI P WC L FL V CCH VGI DA L SVS P A I LV F FA NP L SLV GL N I LL VI W CY S LI A G LYI I LV LRH FI A YVV I I C I VL FLA MG V Y I T T L S V A G -65 75- K -133 154- K 224- S -239 Y K D 308- K E Q K L A Q HA D YR F A S L A K T LKT L L S K K T L R SM A L H R S GRS VS K I K LS SK GHQ R K VH KR G AT N S QRP I G L SK G H S S S S ES F ET VS S H -352 SS D G E MG S

L Q F G S Q Y W F P Y K F WD FG F N Q N H E K G E F A T S Q Q L K Q A M S I A H Q F T A C C Y A S T L T 31- R Y -89 102- Q R -168 K -197 N -258 L L P L H L I T P A L F V L Y S L L GI I GI FP W G L T VI L P L T V F Y Y N V FL VL L L S P I G I A F L P F F L W A...
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