La peste bubonique sévissait de façon endémique en Asie centrale, et ce sont probablement les guerres entre Mongols et Chinois qui provoquèrent les conditions sanitaires permettant le déclenchement de l'épidémie. Elle se déclara en 1334, dans la province chinoise du Hubei et se répandit rapidement dans les provinces voisines : Jiangxi, Shanxi, Hunan, Guangdong, Guangxi, Henan et Suiyuan, une ancienne province disputée entre les empires mongol et chinois.

En 1346, les Tatars de la Horde d'or attaquèrent la ville portuaire de Caffa, comptoir commercial génois, sur les bords de la mer Noire, en Crimée, et y établirent leur siège. L’épidémie, ramenée d'Asie centrale par les Mongols, toucha bientôt assiégeants et assiégés, car les Mongols catapultaient les cadavres des leurs par-dessus les murs pour infecter les habitants de la ville5. Cependant, pour Boris Bove il est plus plausible d'imaginer que la contamination des génois le fût par des rats passant des rangs mongols jusque dans la ville6.

Le siège fut levé, faute de combattants valides en nombre suffisant : Gênes et les Tartares signèrent une trêve ; les bateaux génois, pouvant désormais quitter la ville, disséminèrent la peste dans tous les ports où ils faisaient halte : la maladie atteignit Messine en septembre 13477, et Gênes et Marseille en novembre de la même année. Venise fut atteinte en juin 1348. En un an, la peste se répandit sur tout le pourtour méditerranéen.

Dès lors, l'épidémie de peste s'étendit à toute l’Europe du sud au nord, y rencontrant un terrain favorable : les populations n’avaient pas d’anticorps contre cette variante du bacille de la peste, et elles étaient déjà affaiblies par des famines répétées8, des épidémies9, un refroidissement climatique sévissant depuis la fin du xiiie siècle, et des