Pharmacologie des recepteurs adrenergiques et dopaminergiques. implications therapeutiques actuelles

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PHARMACOLOGIE DES RECEPTEURS ADRENERGIQUES ET DOPAMINERGIQUES. IMPLICATIONS THERAPEUTIQUES ACTUELLES

A. Berdeaux *, A. Edouard** - Services de Pharmacologie* et d'AnesthésieRéanimation**, Centre Hospitalier de Bicêtre, 94275 Le Kremlin Bicêtre Cedex, France.

INTRODUCTION La traditionnelle classification fonctionnelle des récepteurs adrénergiques en deux sous-types α et β-adrénergiques selonAhlquist [1] et la distinction de deux sous-types de récepteurs β1- et β2-adrénergiques selon Lands [2] a su résister à l'assaut du temps et des techniques de la pharmacologie moléculaire. Il en va de même pour les récepteurs dopaminergiques périphériques habituellement subdivisés en récepteurs DA 1 et DA2 [3]. Ces nomenclatures sont probablement éternelles car elles reposent sur l'observationd'effets pharmacologiques indiscutables (tachycardie, vasoconstriction, augmentation de la diurèse par exemple) liés à l'interaction entre un ligand et un récepteur. Bien que fréquemment réalisée chez des sujets sains, cette observation est utile pour le raisonnement thérapeutique. En revanche, la pharmacologie moléculaire nous a permis de comprendre comment ces

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récepteurs pouvaientintéragir entre eux (mécanismes dits de cross-talk) et comment leur dynamique était régulée dans différents états physiopathologiques. Le premier objectif de cet exposé est de préciser la pharmacologie des récepteurs adrénergiques et dopaminergiques à l’état normal, et leur évolution au cours de certaines situations pathologiques. Les caractéristiques des principaux médicaments utilisables enpratique clinique seront ensuite rappelées avant de schématiser leur modalité d’utilisation dans une pathologie particulière : le choc septique. 1. PHYSIOLOGIE DES RECEPTEURS ADRENERGIQUES ET DOPAMINERGIQUES 1.1. RECEPTEURS ADRENERGIQUES PERIPHERIQUES 1.1.1. RECEPTEURS ADRENERGIQUES MYOCARDIQUES Contrairement à la classification de Lands [2], les deux sous-types de récepteurs β1- et β2-adrénergiquescoexistent physiologiquement au niveau du myocarde. L'analyse des liaisons entre un radioligand spécifique et ces récepteurs montre qu'il y a environ 14 à 40 % de récepteurs β2-adrénergiques au niveau du ventricule et 20 à 55 % au niveau du tissu auriculaire [4]. Ces récepteurs sont fonctionnellement couplés par une protéine Gs (s = stimulatrice) à l'adénylate cyclase (Figure 1) et leur stimulationengendre des effets inotropes, chronotropes et dromotropes positifs via l'augmentation de l'adénine monophosphate cyclique (AMPc) et de la protéine kinase A (PKA). Il existe aussi des récepteurs β2-adrénergiques au niveau des terminaisons postganglionnaires des nerfs sympathiques cardiaques (autorécepteurs présynaptiques) dont la stimulation augmente la libération de noradrénaline dans la fentesynaptique. A l'inverse, la stimulation des classiques récepteurs α2-adrénergiques présynaptiques par la noradrénaline diminue la libération de ce neuromédiateur. Enfin, des récepteurs α1-adrénergiques sont présents au niveau des cardiomyocytes humains ; leur stimulation engendre un effet inotrope positif via l'activation de la phospholipase C et la synthèse de phospho-inositols [5]. Outre le faitque la transduction de l'effet inotrope positif des agonistes α1-adrénergiques soit différente de celle des β1/β2-récepteurs, elle se caractérise par une cinétique plus lente et plus durable, et s'observe surtout aux basses fréquences de stimulation. 1.1.2. RECEPTEURS ADRENERGIQUES VASCULAIRES Classiquement, les récepteurs β-adrénergiques vasculaires sont de type β2 et leur stimulation engendreune vasodilatation. Cette notion est admise au niveau des vaisseaux de résistance de tous les organes. Cependant, il a été récemment démontré qu'une très forte proportion de récepteurs β1-adrénergiques était aussi présente au niveau des gros vaisseaux de conductance de certains territoires, notamment coronaires [6]. Pour l'essentiel, la stimulation de ces récepteurs β1 et/ou β2adrénergiques...
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