Jusqu'à la Seconde Guerre mondiale, conformément à la doctrine Monroe, les États-Unis s'intéressent peu à l'Iran1. Cependant, dès la première moitié du XIXe siècle, avant le début des relations politiques entre les deux pays, des Américains, principalement des docteurs et des missionnaires, se sont rendus en Iran1. Ceux-ci ont joué un rôle important dans le pays en ouvrant les premières écoles modernes du pays dont la première pour filles, en fournissant des services médicaux et en accomplissant d'autres travaux d'intérêt général2,3. Les premiers Américains à aller en Perse sont des missionnaires, le révérend Eli Smith et Harrison Dwight, envoyés à Tabriz en décembre 1830 par le American Board of Commissioners for Foreign Missions (ABCFM)1,4,3. La Faculté de Médecine de l'université d'Orumieh par exemple a été fondée par un groupe de médecins américains dans les années 1870. Samuel Benjamin fut cependant le premier diplomate officiellement envoyé par les États-Unis en Iran, en 1883.

Jusqu'à la Seconde Guerre mondiale, les relations entre l'Iran et les États-Unis sont restées cordiales, et de nombreux constitutionnalistes iraniens ont considéré les États-Unis comme une « troisième force » dans leur lutte pour se libérer de la domination et de l'ingérence des Britanniques et des Russes dans les affaires iraniennes. La présence américaine a cependant eu un prix.

Howard Baskerville est mort à Tabriz alors qu'il essayait d'aider les constitutionnalistes iraniens, et après que Morgan Shuster fut nommé Trésorier Général de Perse, un américain fut tué à Téhéran par des hommes de mains dont on pense qu'ils étaient liés à l'influence russe ou britannique. En fait, le parlement iranien fut bombardé par le général Liakhoff (Russie impériale), et Morgan Shuster dut démissionner sous la pression exercée par les Britanniques et les Russes sur le Shah. Le livre de Shuster, The Strangling of Persia est un récit des détails de ces évènements ainsi qu'une critique acérée de la