Il existe des cas de rires incontrôlés, qui se déclenchent tout seuls. C'est considéré comme une anomalie, analogue à des crises d'épilepsie. Cette maladie est due à de petits amas anormaux de neurones dans l'hypothalamus ou dans son environnement. Des stimulus chimiques (par exemple l'inhalation de protoxyde d'azote) peuvent aussi déclencher le rire, involontairement, par action sur des centres voisins de l'hippocampe. Vous pouvez aussi déclencher le rire par des actions sensorielles sur la peau, qui sont transmises au cortex somatosensoriel (responsable du sens "toucher", sur le dessus du crâne). Ce sont les "chatouilles", l'information sensorielle étant transmise d'une part à l'hypothalamus et d'autre part au cortex préfrontal (médioventral), qui "sait" donc qu'on vous torture ainsi et qui va essayer (en vain ou avec succès selon les individus et les circonstances) d'inhiber l'hypothalamus pour qu'il ne déclenche pas le processus de rire, au grand dam de ceux qui vous chatouillent. Il y a ensuite des processus plus ou moins volontaires de rire. D'abord chez le jeune enfant de quelques mois, le cortex préfrontal n'est pas mature et la réaction provient du cerveau émotionnel. C'est une sensation émotionnelle qui le déclenche : la vue de sa famille, du biberon, d'un jouet. De la même façon chez l'enfant ou l'adulte, des réactions émotionnelles, transmises par les cortex cingulaire et insulaire à l'hypothalamus peuvent provoquer au moins le sourire, voire le rire. Il arrive souvent que l'on rit ou sourit, alors qu'on n'a pas vu, lu ou entendu quelque chose de drôle, mais simplement qu'on est heureux, avec des souvenirs plaisants ou avec des amis ou parents. C'est le cerveau émotionnel qui déclenche ces réactions, mais le cortex préfrontal est impliqué dans la régulation de ces émotions Le cortex préfrontal ventromédian est en effet impliqué dans le circuit de