Rapport stage cancerologie

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  • Publié le : 22 juin 2010
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INTRODUCTION

La mort cellulaire programmée (MCP) ou apoptose fait partie intégrante de la physiologie normale d'un organisme. Une dérégulation de l’apoptose peut-être à l'origine de nombreuses pathologies: cancers, maladies neurodégénératives et auto-immunes. Elle représente en particulier le mécanisme d’élimination cellulaire par lequel l’homéostasie du système immunitaire est assurée.Ainsi elle permet, par exemple, l’élimination dans le thymus des cellulesT dotées d’une forte avidité pour l’antigène, de même qu’elle intervient en fin de réponse immunitaire dans l’élimination des cellules spécifique de l’antigène : ce processus garantit qu’aucune cellule effectrice indésirable ne persiste, et maintient le nombre de cellules immunitaire constant.
Par ailleurs l’apoptose permetégalement l’élimination des cellules tumorales ou infectées par le système immunitaire. Cette mort peut être induite suivant l’une des deux voies : intrinsèque (via les protéines de la famille de Bcl2) ou extrinsèque : la voie des récepteurs de mort. Notre étude repose principalement sur le rôle joué par un des protagonistes de la voie des récepteurs de mort, Fas-FasL, dans la réponse immunitaire.Le ligand de Fas (FasL) est un membre de la famille des TNFs; son rôle majeur est l’induction de l’apoptose dans les cellules Fas positives. Contrairement à une large expression du récepteur Fas par la majorité des types cellulaires, l’expression de FasL est généralement limitée aux cellules T activées ainsi qu’aux natural killers. La liaison de FasL sur son récepteur induit donc la mort de lacellule (exprimant le récepteur de Fas positiveen activant une voie de signalisation dont les principaux acteurs sont les protéines a domaines de mort (death domain) et les caspases.
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Voie de signalisation de Fas-FasL

La déficience en FasL conduit à une lymphoproliferation associée à uneauto-immunité, ce qui souligne l’importance de cette voie dans la tolérance périphérique. Et bien que les souris FasL KO développent une lymphadenopathie et splénomégalie prononcées, conduisant à la mort accélérée des souris, elles ne développent pas de tumeurs spontanées. En revanche, la progression des tumeurs transplantées est nettement plus accélérée chez les souris mutées que chez les sourissauvages soulignant l’importance de la voie FasL dans le contrôle de la réponse immunitaire anti-tumorale.
Ainsi et afin d’étudier les bases moléculaires et cellulaires du rôle de FasL dans le contrôle de la réponse immune, l’équipe a utilisé une stratégie particulièrement adaptée permettant, grâce au système Cre/loxP, la délétion du gène FasL spécifiquement dans le tissu d’intérêt.
Deplus les résultats préliminaires ont montré que l’évolution de la lignée tumorale B16 transplantée à des souris ayant le gène FasL spécifiquement inactivé dans les lymphocytes T (TFasL-/-) était nettement ralentie en comparaison avec les souris FasL KO, mais demeurait plus importante que la croissance tumorale observée chez les souris sauvages. Cette observation suggère que l’expression de FasL pardifférents types cellulaires, dont les lymphocytes T, contribue au contrôle de la réponse anti-tumorale.
Les cellules myéloïdes constituent une population assez hétérogène et dans certaines conditions, elles peuvent se caractériser par une activité immunossuppressive. En effet, ces cellules s’accumulent chez les patients atteints de cancer et chez les souris transplantées de tumeur conduisantà la suppression progressive de la réponse immune anti-tumorale de l’hôte et à l’évasion des cellules tumorales. À ce stade, les cellules immunitaires infiltrant la tumeur s’adaptent au microenvironnement et favorisent ainsi la croissance tumorale, notamment par la stimulation de l’angiogenèse. Cette commutation fonctionnelle des cellules immunes concerne essentiellement les macrophages issus...
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