Oran, 16 avril , le docteur Bernard Bireux découvre le cadavre d'un rat sur son pallier. Rieux est fortement préoccupé par l'état de santé de sa femme, laquelle prépare pour le lendemain un départ vers une ville voisine pour se soigner. Dans l'immeuble, les cadavres de rats, trouvés et ramassés par le concierge Michel, se font toujours plus nombreux. Dans le même temps, la ville est prise de panique par la prolifération de rats morts Une agence de presse annonce que plus de six milles rats ont été ramassés en un jour. Les jours suivants, ces chiffres sont en augmentation. De manière totalement inconnue, les cadavres diminuent progressivement dans les rues d'une ville qui se croit sauvée. Cependant, le concierge de l'immeuble de Rieux, tombe mystérieusement malade, et meurt sous les yeux impuissants du docteur. Rieux est sollicité par Grand, un employé de mairie, qui vient d'empêcher le suicide d'un certain Cottard. Un de ses confrères, expérimentés(Castel) se rend à l'évidence que les fièvres mortelles qui se sont emparées de la ville sont dues à la peste. Les chiffres de décès apportait par Grand sont sans équivoque. Finalement, Rieux parvient à convaincre les autorités de la présence de la peste, lesquelles décident de fermer la ville.
La ville s'isole progressivement, l'enfermement et le peur modifient les comportements, tant qu'individuels que collectifs. La communication à l'extérieure est rendue complexe, voire impossible. La séparation entre proches s'avère douloureuse, notamment pour Rambert un journaliste parisien séparé de sa compagne. Son désir obsessionnel de quitter la ville, le pousse à demander l'appui de Rieux, en vain, puis à s'adresser à Cottard. Ce dernier semble être le seul à tirer profit du fléau qui décime la ville, éprouvant une malsaine satisfaction. Auparavant, le père Paneloux avait attiré l'attention, en faisant du fléau l'instrument du châtiment divin. Les fidèles culpabilisent . Tarrou, fils d'un procureur et étranger à ville, ne