L'histoire se déroule à Oran dans les années 1940, un jour d'avril le docteur Bernard Rieux découvre le cadavre d'un rat sur son palier. Le concierge de l'immeuble, Michel, pensant que ce n'est que l'affaire de quelques mauvais plaisantins n'y prête guère attention. De même pour Rieux qui restant tout de même intrigué par cette affaire, se doit d'accompagner son épouse malade à la gare afin qu'elle parte se soigner dans une ville voisine. Le phénomène s'accroît, on parle alors de plus de six mille rats morts; la peur s'installe. Peu après, on annonce que le service de dératisation n'eût collecté qu'une quantité négligeable de rats morts, les rues redeviennent propres, la ville respire. Le jour-même Rieux retrouve Michel, accompagné du père Paneloux, gravement malade. Alors qu'il s'apprêtait à examiner son cas, Rieux se trouve sollicité par Grand, un employé de la mairie afin d'empêcher son voisin Cottard de se suicider. Dans l'incapacité de soigner le concierge, Rieux assiste impuissant à sa mort. D'autres décès présentant les mêmes symptômes que celui de Michel s'annoncèrent. Castel, un confrère de Rieux, confirme ses soupçons, il s'agit bel et bien de la peste. La ville est mise sous quarantaine. L'isolement prend part. Les mères, les enfants, les époux, les amants sont séparés. Suite aux encombrements téléphoniques, la communication entre gens de l'intérieur et gens de l'extérieur ne se fait plus que par télégrammes. Fin Juin, Rambert, un journaliste parisien lui-même victime de cette séparation, demande l'appui de Rieux pour rejoindre sa femme à Paris. Chaque habitant compense la séparation et l'isolemement à sa manière; Grand s'adonne à l'écriture d'un livre et Tarrou, fils d'un procureur, à l'écriture d'une chronique; le père Paneloux prêche la bonne parole et condamne l'épidémie comme le juste châtiment divin; Rambert, lui, abandonne au dernier moment l'idée de regagner Paris et se met, ainsi qu'avec Tarrou, à la disposition de Rieux pour organiser le