En 1954, les U.S. Marshals Teddy Daniels et Chuck Aule débarquent pour enquêter sur la disparition d'une patiente d'un hôpital psychiatrique « haute sécurité », sur Shutter Island, une île au large de Boston. À leur arrivée, le docteur Cawley leur explique que cette patiente, Rachel Solando, a tué ses trois enfants en les noyant.
Lors de la recherche de Rachel, Teddy aperçoit un phare, déjà fouillé aux dires de McPherson, le directeur adjoint. En interrogeant le personnel de l'hôpital, Teddy apprend que le psychiatre de Rachel, le docteur Sheehan, a quitté l'île le matin même. Il se voit de plus refuser l'accès aux fichiers du personnel médical. Pendant la nuit, il rêve de sa femme, Dolores Chanal, disparue dans un incendie deux ans plus tôt. Dans ce rêve, elle lui dit que Rachel est toujours sur l'île, tout comme Andrew Laeddis, le pyromane responsable de l'incendie qui l'a tuée.
Le lendemain, alors qu'il interroge les patients de la thérapie de groupe à laquelle participait Rachel, l'un d'entre eux lui enjoint de quitter l'île. Teddy avoue alors à Chuck le motif réel de sa visite sur l'île : prouver que l'on mène des expériences sur le cerveau des patients.
Rachel Solando réapparaît soudain, saine et sauve contre toute attente. Après leur rencontre, Teddy Daniels devient malade, développant une photosensibilité et de violents maux de tête. Il s'évanouit. Au réveil, il se joint au personnel qui tente de remettre de l'ordre dans le bâtiment C : avec la tempête, le générateur est tombé en panne, libérant les patients les plus dangereux de l'institut. Il y rencontre George Noyce, qui lui explique que tout n'est qu'un jeu destiné à l'attirer sur l'île, et qu'il craint de se rendre au phare.
Teddy et Chuck s'échappent de l'institut afin de pénétrer dans le phare. Chuck disparaît, et Teddy découvre une caverne dans laquelle se cache la vraie Rachel Solando. Celle-ci lui explique qu'elle était médecin sur l'île avant d'être internée, et que les patients sont drogués