La mixtape le conduit à son premier album intitulé Show and Prove en 2006. À l'époque, le magazine Rolling Stone le considère alors comme un artiste « à surveiller4 ».
En 2007, Khalifa signe chez Warner Bros. Records et sort deux mixtapes sous le label Rostrum Records : Grow Season, par DJ Green Lantern (4 juillet 2007), et Prince of the City 2 (20 novembre 2007). Son premier single Say Yeah atteint la 25e place au Billboard Rhythmic Top 40 et la 20e au Billboard Hot Rap Tracks. La chanson sample Better Off Alone d'Alice Deejay.
Le 2 août 2008, Khalifa apparaît avec Game, David Banner et Play-N-Skillz au U92's Summer Jam à West Valley City.
En septembre de la même année, Khalifa publie les mixtapes Star Power et en avril 2009, Flight School, sur le label Rostrum Records.
Wiz Khalifa se sépare de Warner Bros. Records en juillet 2009, après de nombreux retards dans la sortie de son second album. Khalifa a déclaré à la Pittsburgh Post-Gazette qu'il a « beaucoup appris avec eux et mûri en tant qu'artiste au cours du processus. [Il est] heureux de partir avec tous [ses] matériels et avoir la chance de pouvoir contrôler de [ses] prochaines actions5 ».
Poursuivant son association avec Rostrum Records, Khalifa sort le single Teach U to Fly et la mixtape How Fly, en collaboration avec le rappeur de La Nouvelle-Orléans Curren$y, le 9 août 2009. Khalifa introduit un style plus mélodique sur la mixtape, alternant entre chant et rap. Il fait la première partie du membre du Wu-Tang Clan U-God au CMJ Music Marathon 2009 à New York6. Il sort son deuxième album, Deal or No Deal le 24 novembre 2009.
En mars 2010, il se produit au festival South by Southwest à Austin, au Texas7. Entre février et mai 2010, il fait une tournée de 20 dates avec le rappeur Yelawolf, le Deal or No Deal Tour8.
Khalifa apparaît sur la couverture du magazine XXL, au mois de mars 2010, pour la liste annuelle du Top 10 Freshmen, avec Donnis, J. Cole, Pill, Freddie Gibbs et Fashawn.
En avril 2010, il