Chimie pharmaceutique – Questions examens
I. Les pénicillines
a. Que savez‐vous des pénicillines ? Dessinez la structure de base de cette classe et nommez les parties possédant une activité. Expliquez leur mode d’action.
Les pénicillines : - ont été découvertes de manière fortuite par Alexander Flemming en 1928. - proviennent du Pénicillium notatum - 1er antibiotique connu. - possèdent un noyau β-lactame et un noyau thiazolidine. La structure dérive de 2 acides aminés : la cystéine et la valine. Mécanisme d’action Les pénicillines empêchent la biosynthèse de la paroi bactérienne (comprenant des peptidoglycanes). Chez les Gram+, les β-lactames atteignent la transpeptidase à travers la paroi des peptidoglycanes. Chez les Gram -, les β-lactames atteignent les transpeptidases après avoir traversé les canaux porines. → Les β-lactames sont donc + actifs sur les grams +. Peptidoglycanes
N-acétyl-D-glucosamine – N-acétyl-muranique
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L-alanine
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D-glutamine L-lysine
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Synthèse des peptidoglycanes DD-transpeptidase lie D-ala à L-lys avec libération du D-ala terminal. Dans certains cas, DD-carboxypeptidase peut hydrolyser D-ala D-ala du précurseur (avant que D-ala soit lié à L-lys). → Les pénicillines inhibent la transpeptidase et carboxypeptidase par analogie structurale avec le substrat D-ala D-ala du précurseur

D-alanine

→ Bactéricide

b. Caractérisez la sensibilité à l’acidité. Comment peut‐on améliorer la structure chimique pour réduire cette sensibilité ? Donnez un exemple (DCI + nom commercial + structure).
La sensibilité aux acides est due au fait qu’il existe une forte tension de cycle. Le proton acide catalyse la dégradation/rupture du lien amide intracyclique. L’administration per os est impossible (car l’acidité gastrique dégrade tout).

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-

Plus R est attracteur (donc acide est + fort), plus l’induction du CONH exocyclique s’oppose à la dégradation du noyau β-lactame puisque le -O- est rendu – nucléophile Exemples : 1.