Il reste physiquement très diminué après son retour, souffrant en particulier d'une très invalidante goutte et de problèmes aux yeux, ce qui l'empêche dans un premier temps de se rendre à la cour royale qui s'est installée à Medina del Campo. De Séville, où il s'est installé, il y envoie son fils Ferdinand et son frère Barthélémy afin qu'ils « s'occupent de ses affaires »72. Il reste en contact avec eux par lettres et par l'envoi d'émissaires, dont Amerigo Vespucci. Il travaille à essayer de faire reconnaître ses droits et les richesses qui lui reviennent. Il peut lui-même se rendre à la cour à l'été 1505, à dos de mule, permission temporaire accordée par le roi73. Sa présence auprès du souverain Ferdinand ne se montre pas plus décisive, le roi ayant compris ce qu'impliquait la découverte de ces « Indes ». Il « n'entend nullement restituer à l'Amiral les prérogatives financières et gouvernementales » telles que spécifiées le 30 avril 1493 au retour du premier voyage de Colomb74.

Il meurt le 20 mai 1506 à Valladolid entouré de ses fils et de son frère, après avoir établi un testament qui confirme en particulier le majorat établi au profit de son fils aîné Diego. Il ne connaît pas la satisfaction de voir Diego être nommé par le roi gouverneur d'Hispaniola en 1508.

Comme l'écrit l'historienne Marianne Mahn-Lot : « Il faut abandonner l'image romantique de l'homme de génie mourant méconnu, dans l'oubli et la misère. Jusqu'au bout, l'Amiral gardera des amis fidèles, parmi lesquels d'importants personnages. Et il recevra de grosses sommes sur les revenus des Indes – avec des retards et incomplètement, il est vrai. »72

Christophe Colomb est d'abord enterré à Valladolid avant d'être transféré, quelques années plus tard, au monastère de la Cartuja à Séville. En 154175, conformément aux volontés du défunt, sa dépouille arrive aux Amériques et est inhumée dans la cathédrale Notre-Dame de l'Incarnation de la ville de Saint-Domingue.

Le 22 juillet 1795, le traité de