George Milton et Lennie Small sont deux amis d'enfance qui errent sur les routes de Californie en travaillant comme saisonniers de ranch en ranch.
George et Lennie partagent depuis toujours le même rêve : posséder un jour une petite exploitation, pour y vivre « comme des rentiers » , y élever des lapins et être libre .
Lennie nourrit une passion bien enfantine : il se plaît énormément à caresser les choses douces. Doté d’une très grande force physique, il ne parvient pas à dominer sa puissance hors de l'ordinaire. Il est également intellectuellement déficient, et passe constamment pour un « idiot ».
Cela finit par lui causer des ennuis notamment avec Curley, le fils du patron, et sa belle et jeune femme. En effet, lorsque cette dernière va proposer à Lennie de toucher ses cheveux, tout va mal tourner.
En effet, Lennie, pris de panique, tue accidentellement la femme de Curley. Il court alors se réfugier dans les fourrés. Curley fou de rage décide d'abattre Lennie et part à sa recherche avec les hommes du ranch et Georges. Ce dernier sachant que son ami est condamné et ne voulant pas qu'il souffre le retrouve et le tue d'une balle dans la nuque.Georges Milton : « petit et vif. Brun de visage, avec des yeux inquiets et perçants, des traits marqués. Des mains petites et fortes, des bras minces, un nez fin et osseux », son rêve est de posséder une petite ferme et de l'exploiter.
Lennie Small : « doux colosse innocent aux mains dangereuses », « un homme énorme, à visage informe, attardé, avec de grands yeux pâles et de larges épaules tombantes », légèrement attardé mentalement avec un esprit d'enfant, doué d'une très grande force physique et adorant tout ce qui est doux (comme des souris mortes qu'il garde dans sa poche), son rêve est de s'occuper des lapins de la future maison qu'il aura avec George.
Curley : fils du patron, homme de petite taille. Ancien boxeur amateur, il aime se battre avec les plus grands. Il n'aime pas quand sa femme ne se trouve pas près de