En Californie dans les années 30, pendant la crise économique, deux hommes parcourent la campagne de ferme en ferme à la recherche d'un travail. Le premier, George, un homme « petit et vif » dirige son ami Lennie, un géant doté d'une force herculéenne mais qui semble retardé mentalement. A cause de lui, George ne peut jamais se fixer quelque part. En effet, Lennie qui ne maîtrise pas sa force, finit toujours par causer des ennuis partout où il se trouve. Souvent, George raconte à Lennie qu'un jour ils auront suffisamment d'argent pour acheter leur propre terre et pour s'installer ensemble, mais ce n'est qu'un doux rêve qui leur permet d'échapper à leur quotidien difficile.

Ecrit merveilleusement dans un style très simple, sobre et épuré, le roman nous fait entrer dans les pensées de Lennie, le simple d'esprit. On se prend d'amitié pour cet homme sans défense, que les autres craignent pour sa force et rejettent à cause de sa différence. Seul George sait prendre soin de lui et le protéger du monde extérieur. En perpétuelle quête de douceur, Lennie aime caresser la fourrure des souris. Mais à cause de sa force, il finit toujours par les tuer involontairement. De même, alors que les deux compères avaient réussis à s'installer dans une ferme, quand une jeune dame aguichante essaie de séduire Lennie, ce dernier, paniqué, l'étrangle en voulant l'empêcher de crier, dans un geste qu'il ne contrôle pas. Sachant que Lennie va subir la sentence des hommes, George préfère rendre la justice lui-même et prend une grave décision…

Ce roman magnifique ne manque pas de nous émouvoir à tout moment, entre la condition de vie des ouvriers agricoles pendant la crise et le désarroi de Lennie, ce grand balourd simplet que l'on aurait envie de défendre. Dès sa publication en 1937, ce roman a connu un vif succès. Il a été adapté au théâtre la même année, puis au cinéma en 1939 par Lewis Milestone et plus récemment en 2003 par Gary Sinise avec John Malkovich dans le rôle de