L'origine virale est privilégiée, eu égard aux modes de transmission alors identifiés (sanguin3 et sexuel). Plusieurs virus sont mis en cause4, mais on s'aperçoit qu'ils ne sont qu'une conséquence. Robert Gallo et son équipe, qui ont découvert le premier rétrovirus humain, le HTLV-1, pensent qu'un mutant de ce dernier est la cause du Sida. Il explique cela par le fait que le HTLV-1 fait proliférer les lymphocytes T4, cet agent infectieux faisant l'inverse, une mutation peut donc en être la cause. Cette hypothèse est renforcée par le fait que certains des cas haïtiens sont positifs à un test de dépistage du HTLV-1. Cette positivité se révèlera être causée par un biais, le HTLV-1 étant très présent à Haïti2.

À partir de 1982, avec les premiers cas identifiés en France, la recherche française débute. Willy Rozenbaum, médecin à l'hôpital Bichat de Paris, veut inciter les chercheurs à étudier plus en avant le Sida et à en trouver la cause. Par l'entremise de Françoise Brun-Vézinet, une collègue médecin, Willy Rozenbaum contacte Jean-Claude Chermann, Françoise Barré-Sinoussi et Luc Montagnier, de l'unité d'oncologie virale de l'Institut Pasteur, qui avaient les outils pour étudier les rétrovirus. Ces derniers acceptent de commencer les recherches.

En 1983 Robert Gallo n'est pas parvenu à isoler de virus dans les échantillons sanguins de patients atteints de sida. Willy Rozenbaum pense alors que chez les malades du sida, la plupart des cellules infectées sont détruites et que c'est la raison du manque de résultats dans ces tentatives d'isolement du virus. Il a alors l'idée de chercher le virus dans un organe riche en lymphocytes, les ganglions lymphatiques de personnes malades mais qui ne sont pas encore en phase de sida. En janvier 1983, Willy Rozenbaum prélève un échantillon d'un patient atteint d'une lymphadénopathie, pathologie identifiée comme une maladie opportuniste du stade pré-Sida. L'échantillon est mis en culture et Françoise Barré-Sinoussi découvre une