Claude Guéant est nommé ministre de l'Intérieur, de l'Outre-mer, des Collectivités territoriales et de l'Immigration le 27 février 2011. Il s'installe à l'hôtel de Beauvau le lendemain, après la passation de pouvoir avec son prédécesseur, Brice Hortefeux.
Il est considéré comme un représentant de l'aile droite de l'UMP et est souvent accusé par l'opposition d'être sur la même ligne politique que le Front national8,9 : moins d’un mois après avoir succédé à Brice Hortefeux, le ministre tient plusieurs propos sur l'immigration et les musulmans, jugés insultants par l’opposition, et qui ne font pas l'unanimité à l'UMP10,11,12. De même, il affirme le 4 février 2012 lors d'un colloque de l'UNI que « toutes les civilisations ne se valent pas. Celles qui défendent l'humanité nous paraissent plus avancées que celles qui la nient»13, ce qui conduit à une question du député Serge Letchimy pendant les questions au gouvernement du 7 février 2012, pendant laquelle il déclare à Claude Guéant : « Vous nous ramenez jour après jour à ces idéologies européennes qui ont donné naissance aux camps de concentration », ce qui provoque un incident de séance14.
Fin mai 2011, il annonce un renforcement des mesures de rétorsion dans le domaine de la sécurité routière15.
Le 8 juin, Claude Guéant se déclare opposé à toute dépénalisation de l'usage du cannabis en France, considérant que cela irait à l'encontre d'une lutte efficace contre les trafics16.
Il devient le directeur de cabinet de Nicolas Sarkozy, de 2002 à 2004 puis de juin 2005 à mars 2007 au ministère de l'Intérieur et en 2004 au ministère des Finances. Il est, lors de la présidentielle en 2007, directeur de campagne de Nicolas Sarkozy, après le refus du président Jacques Chirac de le nommer préfet de police de Paris.
Une fois élu, Nicolas Sarkozy le nomme, le 16 mai 2007, secrétaire général de la présidence de la République. Le pouvoir important qu'il a auprès du président de la République lui vaut les surnoms de « cardinal »,