Essai
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Les cellules chromaffines de la médullosurrénale et extra-surrénaliennes peuvent être le siège d’une tumorigenèse provoquant l’apparition d’un phéochromocytome ou d’un paragangliome, respectivement. Ces néoplasies sont malignes dans 10 à 20% des cas, et entraînent des lésions métastatiques associées à un pronostic très défavorable. En effet, il n’existe actuellement aucun traitement curatif des tumeurs malignes. Ces néoplasies sont caractérisées par une néo-vascularisation importante à l’architecture irrégulière qui semble liée au caractère malin de la tumeur et à la surexpression du VEGF et de l’un de ses récepteurs, le VEGFR2. Le développement récent d’inhibiteurs multiples de protéines kinases permet d’envisager la prise en charge de certains cancers en ciblant des récepteurs activés lors de la mise en place de la néo-angiogenèse (VEGFR2, PDGFR), mais également les voies de signalisation activées lors de la prolifération des cellules tumorales (c-Raf, c-KIT, FLT-3).Nous nous proposons d’évaluer l’intérêt de deux inhibiteurs multiples de protéines kinases, le Sunitinib et le Sorafenib afin de bloquer i) la prolifération des cellules chromaffines tumorales et ii) la néo-angiogenèse dans le phéochromocytome/paragangliome. Dans un second temps, nous évaluerons l’intérêt de leur association avec le Témozolomide, un agent alkylant utilisé dans le traitement du phéochromocytome/paragangliome malin mais dont l’efficacité reste faible. Ces études précliniques seront réalisées parallèlement à un essai clinique (FIRSTMAPP) qui associe dix laboratoires internationaux. Nous utiliserons des approches i) in-vitro de culture de cellules PC12 issues de phéochromocytomes, ii) in-vivo de xénogreffes sur souris nudes, et iii) ex-vivo sur tranches organotypiques de phéochromocytomes. A terme, ces études devraient permettre de proposer une nouvelle approche thérapeutique afin de pallier la faible efficacité des traitements actuellement proposés pour la prise en charge des tumeurs