Bien que Rabelais ait entrepris un mélange entre espaces fictifs et espaces familiers. Gargantua est une œuvre faite de nombreuses distinctions : aux sophistes s'oppose la pédagogie de Ponocrates, le monde des humains cohabite avec celui des géants, et les lieux imaginaires et réels forment l'espace au sein duquel se meuvent les protagonistes de l'action. Ainsi, on retrouve le royaume de Papeligosse au chapitre XV qui est une pure invention de l'écrivain (page 145). Cependant, le lecteur retrouve au fil de la chronique des noms de lieux qui lui sont familiers. A l'évidence, il devient plus aisé de s'identifier au roman, même si celui-ci relève globalement de l'imaginaire. Cet espace en devient toutefois déconcertant en ce que la guerre picrocholine se déroule dans des petits villages très proches les uns des autres.

La majorité des lieux évoqués se rattachent au Poitou et à l'Île-de-France. Rabelais évoque d’abord le Poitou et en particulier la région de Chinon très familière à Rabelais puisqu'il y a grandit. Ainsi peut-on évoquer quelques villages des environs comme : « Narsay » (chapitre I, page 57), « Pontille » et « Bréhémont » (chapitre VII, page 93), sans oublier ceux « de Cinais, de Seuilly, de la Roche-Clermault, de Vaugaudry, [...] du Coudray-Montpensier, du Gué de Vède » (page 73). Ces différentes localités entourent La Devinière, l’endroit où est né Rabelais. Enfin, il convient de noter que certains villages évoqués tels « Brisepaille » et « Saint-Genou » (chapitre VI, page 87) existent bel et bien.
Le départ de Gargantua à Paris est l'occasion pour Rabelais de donner d’autres opportunités aux lecteurs pour voir d'autres villages, d'autres espaces. Il s'attarde notamment sur Orléans et ses environs avec le fameux épisode de la jument qui, piquée par des frelons, a ravagé la forêt de la Beauce. Puis, Paris fait l'objet de descriptions plus importantes. Le lecteur peut ainsi découvrir « les tours de l'église Notre-Dame » (chapitre XVII ;