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Pages: 8 (1877 mots) Publié le: 28 février 2013
RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES MECANISMES

Pr. Émérite A. PHILIPPON Faculté de Médecine Paris Descartes

MECANISMES DE RESISTANCE (ACQUISE OU NON)

Mécanismes biochimiques . Imperméabilité . Efflux . Modification enzymatique de l'antibiotique . Modification de cible (affinité ou substitution de cible) . Protection de la cible ?

La bonne connaissance des mécanismes découlent du moded’action

MODES D’ACTION DES BETA-LACTAMINES BLA

Cible

PBP = Penicillin Binding Protein PLP = Protéines Liant la Pénicilline

ANTIBIOTIQUES INHIBITEURS DE LA PAROI

Cible

Glycopeptides

(Fosfomycine)

ß-lactamines

MECANISMES DE RESISTANCE

1

2

3

4

1 - Imperméabilité 2 - Modification enzymatique de l'antibiotique 3 - Modification de cible (substitution de cible) 4 -Efflux

Paroi

Cytoplasme

MODE D’ACTION : EXEMPLE 2
QUINOLONES FLUOQUINOLONES

Topoisomérases

GyrA, GyrB, parC

MECANISMES DE RESISTANCE

1

2

3

4

1. Diminution d’affinité 2-3. Diminution d’accumulation intracellulaire par défaut de pénétration et/ou efflux actif 4. Protection de la cible (protéines)

Mécanismes biochimiques

. Imperméabilité . Efflux . . . RESISTANCE INTRINSEQUE DES BGN

Porines

Bicouche PL (LPS) ± Porines

D’après Hirai et al., AAC 1986 Nouvelles ß-lactamines (C3G, carbapénèmes….) Fluoroquinolones (NOR, OFX, CIP) B-lactamines (Péni G) Macrolides Glycopeptides…. Quinolones (NAL)

GRAM -

GRAM +

Compte tenu des différences structurales, la résistance intrinsèque des GRAM + est faible pour les antibiotiques hydrophobes detype B-lactamines (Péni G) - Macrolides Glycopeptides…. On notera l’exception des Quinolones comme l’acide nalidixique, la résistance intrinsèque est élevée en raison d’une mauvaise affinité naturelle des cibles (gyrA….)

IMPERMEABILITE - EFFLUX
E. coli
Porines (trimères) OmpA, OmpC, OmpF Monomère OmpF Trimère OmpF

P. aeruginosa OprD2

Résistance croisée et associée

Résistance isolée àl’imipénème

IMPERMEABILITE - EFFLUX
Diminution de la perméabilité membranaire chez E. coli (2)

Mutation WT ompF ompC nfxB norB norC cfxB marA

Phénotype OmpC+ OmpF+ OmpC+ OmpFOmpC- OmpF+ OmpC+ OmpFOmpC+ OmpFOmpC+ OmpF- (+mutation LPS) OmpC+ OmpFOmpC+ OmpF-

ATB sélectionnant NOR NOR NOR CIP TC, CM

CMI (!g/ml) : NAL 4 8 4 16 16 1 16 16 NOR 0,08 0,16 0,08 0,32 0,32 0,32 0,32 0,32 CIP0,02 0,04 0,08 0,04 0,08 0,16 TC 4 4 16 8 32 CM 8 8 8 32 16 4 32 32

D’après Hooper & Wolfson, in Quinolone antimicrobial agents 1993

TC, tétracycline; AMP, ampicilline; NAL, acide nalidixique; TC ,tétracycline; CM, chloramphénicol

Résistance quelquefois génétique mais clinique ? (CIP)

EUCAST Expert rules in antimicrobial susceptibility testing, version 1, April 2008
Table 1: Intrinsicresistance (R) in Enterobacteriaceae Enterobacteriaceae are also intrinsically resistant to penicillin G, glycopeptides, fusidic acid, macrolides (with some exceptions 1), lincosamides, streptogramins, rifampicin, daptomycin and linezolid.

1 Azithromycin is effective in vivo for the treatment of typhoid fever and erythromycin may be used to treat travellers’ diarrhoea.

DECOUVERTE PLUSRECENTE DES SYSTEMES D’EFFLUX

Efflux actif chez E. coli
Résistance acquise : hyper-expression de AcrAB due à des mutations dans marR (! MarA) ou acrR ("AcrR)
Génotype TC WT Mutant marR #acrAB Mutant marR #acrAB Mutant acrR Mutant maR Mutant acrR 1,25 5 0,3 0,6 2,5 10 AMP 2,5 5 0,6 0,6 2,5 10 CMI (!g/ml) NAL 5 10 0,6 0,6 10 20 RIF 12,5 25 5 5 12,5 12,5 CM 5 10 0,6 0,6 10 >160

TC, tétracycline;AMP, ampicilline; NAL, acide nalidixique; RIF, rifampicine, CM, chloramphénicol

Souches hautement R aux FQ = mutations dans QRDR (2-4) avec hyper-expression de AcrAB ($2-5)

ANTIBIOTIQUES IMPLIQUES
Imperméabilité B-lactamines macrolides tétracyclines quinolones fosfomycine chloramphénicol.. ß-Lactamines macrolides lincosamides tétracyclines Protéines identifiées Omp (F), Opr (D2)...
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