Son père, ingénieur des Arts et manufactures, meurt alors qu'il n'a que seize ans. Jean Cassou effectue ses études secondaires au lycée Charlemagne en subvenant aux besoins de sa famille, puis commence une licence d'espagnol à la Faculté des Lettres de la Sorbonne à Paris. Il la poursuit en 1917 et 1918 en étant maître d'études au lycée de Bayonne et, ajourné plusieurs fois, n'est pas mobilisé pour la Grande Guerre. Secrétaire de Pierre Louÿs, il tient à partir de 1921 la chronique Lettres espagnoles dans la revue Le Mercure de France, époque où il devient l'ami du poète espagnol Jorge Guillén avec lequel il produira toute sa vie de nombreuses correspondances1. Il réussit en 1923 le concours de rédacteur au ministère de l'Instruction publique et publie en 1926 son premier roman. De 1929 à 1931, il est conseiller littéraire des Éditions J.-O. Fourcade,2 aux côtés de Henri Michaux.
Devenu inspecteur des Monuments historiques en 1932, Jean Cassou est en 1934 membre du Comité de vigilance des intellectuels antifascistes et directeur de la revue Europe de 1936 à 1939. En 1936 il participe au cabinet de Jean Zay, ministre de l'Éducation nationale et des Beaux-arts du Front populaire. Il est alors favorable à l'aide à la République espagnole, se rapproche du Parti communiste avec lequel il rompt en 1939 lors du pacte germano-soviétique. En avril 1940 il est affecté au Musée national d'art moderne dont il devient conservateur adjoint, puis conservateur en chef durant quelques semaines avant d'être destitué en septembre 1940. Tandis qu'approchent les armées allemandes, il est envoyé au château de Compiègne et se consacre à la sauvegarde du patrimoine