Peuplée à l'origine des peuples celtes, les Unelles et les Abrincates, cette région fut envahie par les Romains contre les troupes de Viridorix (-56). Elle fait partie de la Neustrie. Le Cotentin connaît, au ixe siècle et début du xe siècle, une immigration de Vikings venus de Norvège (contrairement à l'immigration des autres régions du nord de la Normandie qui provenait du Danemark) et ayant transité par les Hébrides et l'Irlande. L'Avranchin et le Cotentin sont concédés, par Charles le Chauve, au roi Salomon de Bretagne en 867, jusqu'à ce que les Normands la conquièrent en 933, au détriment de Vikings de Bretagne, commandés par Incon. La frontière avec la Bretagne est fixée à la Sélune. En 1008 ou 1009, elle est déplacée vers le Couesnon.
Au xie siècle, le Cotentin voit naître la Maison de Hauteville, famille à l'origine de l'épopée normande du sud de l'Italie et de la Sicile.
Au XIe siècle également, Geoffroy de Montbray, évêque de Coutances, proche de Guillaume le Conquérant, a considérablement œuvré pour le rayonnement du diocèse de Coutances. Nous lui devons notamment la cathédrale de Coutances, bâtie au XIe siècle, de style roman, et base de l'actuelle cathédrale qui date du début du xiiie siècle, et le Parc médiéval de l'Évêque.
La région est occupée par les troupes de Philippe-Auguste et annexée au royaume de France en 1204, exceptées les îles Anglo-Normandes. Le futur département se partage alors entre deux pays, hérités des peuples gaulois, le Cotentin et l'Avranchin.
La Manche est ensuite le théâtre de nombreuses guerres et révoltes durant l'Ancien Régime, avec la guerre de Cent Ans, la Ligue du Bien public (1476), les Guerres de religion du xvie siècle entre Montgomery et Matignon, la révolte des va-nu-pieds en 1639, jusqu'aux révoltes vendéennes (siège de Granville, 1793). Les rivalités franco-anglaises entraînent au xviiie siècle le développement des deux ports : le port militaire de Cherbourg, et l'activité corsaire à Granville.
Le département