La religion chrétienne s'est rapidement implantée dans la capitale de l'Empire grâce à la présence de la communauté juive. Le christianisme est devenu une religion légale en 313 (Édit de Milan), avant de devenir la religion officielle de l'Empire en 380 (Édit de Thessalonique).
L'importance de la communauté chrétienne dans la cité et la tradition selon laquelle Saint Pierre et Saint Paul y furent martyrisés, fait de Rome la capitale des chrétiens et surtout de Église catholique.
La Rome impériale laisse la place à la Roma christiana (Rome chrétienne) qui se matérialise dans des édifices paléochrétiens qui remplacent les domus ecclesiae et se multiplient d'abord en périphérie de la ville (monastères, églises, basiliques funéraires telles la basilique Saint-Pierre, Saint-Paul-hors-les-Murs et Saint-Jean-de-Latran) puis à partir du vie siècle dans le cœur ancien13.
L'évêque de Rome, successeur de l'apôtre Pierre, est très tôt considéré comme le pape de toute la chrétienté. De 753 à 1870, Rome est la capitale des États Pontificaux qui s'étendent de la mer Tyrrhénienne à la mer Adriatique. La fondation du Royaume d'Italie sous l'égide de la Maison de Savoie met fin à leur existence. Le pape Pie IX se réfugie au palais du Vatican se considérant prisonnier de fait, c'est le début de la controverse appelée question romaine.
Ce n'est qu'en 1929 qu'un accord est trouvé sur la représentation temporelle du Saint-Siège par les Accords du Latran créant la Cité du Vatican, un état enclavé qui inclut la basilique Saint-Pierre, ainsi que d'autres bâtiments romains bénéficiant de ce fait du statut d'extraterritorialité. Cette cité constitue l'état souverain le plus petit du monde.
Rome compte plusieurs centaines d'églises et de lieux de culte dont les principales d'entre elles font l'objet du pèlerinage de Rome qui est, avec ceux de la Terre Sainte (Jérusalem en particulier) et de Compostelle, l'un des trois principaux pèlerinages chrétiens. On arrive dans la « ville sainte »