C'est la plus connue et elle offrit à Cicéron c’est pas carré l'heure de gloire qu'il espérait connaître au cours de son consulat, même si certaines des actions qu'il entreprit à cette occasion lui valurent, plus tard, l'exil. En -64, Catilina est battu par Cicéron aux élections consulaires pour l'année -63. Il décide alors de se présenter comme le défenseur des populares et des vétérans de Sylla et commence à organiser une nouvelle conspiration.
En -63, Cicéron devenu consul découvre grâce à Fulvia, la maîtresse de Curius, l'un des conjurés, la conspiration et la révèle au Sénat, dans un discours célèbre commençant par ces mots :
« Quousque tandem abutere, Catilina, patientia nostra ? » — « Jusques à quand, Catilina, abuseras-tu de notre patience ? »[5]
C'est la "Première catilinaire, prononcée le 8 novembre (il en prononcera trois autres les 9 novembre, 3 et 5 décembre) qui obligea Catilina à fuir Rome. Il résida alors en Étrurie chez son ami Manlius, laissant à ses partisans le soin de chercher la complicité des Allobroges (tribu gauloise de la province de Narbonnaise). Ceux-ci refusèrent et avertirent même les autorités romaines. Cinq conjurés furent arrêtés. Sur proposition de Caton d'Utique et malgré les réserves formulées par César, ceux-ci furent exécutés sans procès, sur base du senatus consultum ultimum (pleins pouvoirs) accordé au Consul le 22 octobre -63, procédé dont la légalité est encore aujourd'hui discutée et qui valut l'exil à Cicéron.
En janvier -62, Catilina et ses compagnons sont interceptés et défaits par des troupes romaines à Pistorium, (Pistoie dessus, en italien Pistoia), et Catilina y trouve la mort en combattant. Un sénateur commenta: « Quelle belle mort!... Dommage qu'elle n'ait pas servi la République.