Au printemps 1941, Kennedy veut s'enrôler dans l'armée, mais est déclaré inapte en raison de ses problèmes de dos : il est en réalité atteint de la maladie d'Addison, une sorte de déficience (encore mortelle à son époque) des glandes surrénales, lesquelles produisent des hormones anti-douleurs osseuses. D'abord mobilisé à l'arrière, il obtient de servir sur plusieurs navires de la flotte américaine du Pacifique et devient commandant d'un patrouilleur avec le grade de lieutenant de vaisseau.
Le 2 août 1943, son patrouilleur, le PT 109, est coupé en deux par le destroyer japonais Amagiri au large des îles Salomon. Kennedy est projeté sur le pont et se blesse au dos, ce qui aggrave ses douleurs ; en mer, il réussit malgré tout à haler un membre de son équipage blessé sur près de cinq kilomètres et à mettre pied sur une île, d'où il nage pour donner l'alerte: son équipage est récupéré. Ce fait d'armes lui vaut la médaille de la Marine avec la citation suivante :
« Le lieutenant de vaisseau Kennedy, au cours de l'attaque d'un destroyer japonais, a vu son navire éperonné et coulé. Il a dirigé le sauvetage de son équipage et a personnellement sauvé trois hommes, dont l'un était sérieusement blessé. Au cours des six jours qui ont suivi, il a pu ramener son équipage à terre. Son courage, sa ténacité et ses qualités de chef ont permis de sauver plusieurs vies, maintenant ainsi les traditions de la Marine des États-Unis. »
Kennedy reçoit d'autres décorations pendant la guerre, dont la Purple Heart. Il est démobilisé au début de 1945 quelques mois avant la capitulation du Japon. Un film de propagande raconte son aventure. Le décès de son frère aîné et les erreurs politiques de son père (qui était favorable au maintien de la paix avec Hitler) font de lui l'espoir politique de la famille.
Il est contraint de se faire opérer à plusieurs reprises en raison de problèmes de dos et reçoit même l'extrême onction à trois reprises. Pendant cette période, il publie un livre Profiles