Une explication avancée pour expliquer la mort foudroyante de Britannicus est l'épilepsie, une maladie connue de l'Antiquité romaine30. L'historien Pierre Grimal avance que Claude, le père de Britannicus, était vraisemblablement atteint de ce mal31. La maladie de Britannicus aurait été connue de toute la cour impériale. Une violente crise d'épilepsie aurait ainsi pu provoquer une rupture d'anévrisme. C'est d'ailleurs l'épilepsie qu'invoque Néron pour justifier sa placidité lors de l'instant fatal.
Si l'on s'en tient à l'hypothèse de l'empoisonnement, l'efficacité réelle du poison ingéré par Britannicus est le point le plus discuté de l'affaire32. Selon Georges Roux, dans son Néron (Fayard, 1962), deux poisons tuent instantanément : le curare et l'acide prussique. Le premier doit être injecté, quant au second, il ne sera mis au point qu'en 1782 par des procédés chimiques très complexes. Les Romains ne connaissaient aucun poison assez puissant pour provoquer une mort instantanée.
Les poisons mortels connus dans l'Antiquité sont la ciguë, la muscarine, l'aconit et la belladone. Ils mettent en général entre six et huit heures pour tuer, et il faut au minimum deux heures pour que le plus puissant d'entre eux agisse. On estime toutefois que les anciens Athéniens déjà utilisaient un mélange de poisons (par exemple lors de la mort de Socrate) pour en augmenter les effets.
Les historiens romains eux-mêmes relatent les grandes difficultés rencontrées dans la mise au point du poison et les menaces de mort qu'on avait fait planer sur Locuste33.
Tacite rapporte que sur le cadavre de Britannicus apparaissaient des taches noires[réf. nécessaire]. Or, la muscarine laisse des marques violettes et la belladone des plaques rouges, les autres ne laissent pas de marques cutanées. Il y a donc deux possibilités, soit les historiens ont exagéré les faits, soit Britannicus n'est pas mort assassiné. S'il n'est pas mort assassiné, il est peut-être mort d'une rupture d'anévrisme à la