Pharmacologie

Pages: 15 (3510 mots) Publié le: 17 avril 2013
Diplôme Universitaire de Pharmacocinétique de Toulouse *** Année 2007 ***

Le modèle monocompartimental : Administration unique par voie IV et sous la forme d'un bolus du principe actif Analyse des données plasmatiques du principe actif
I. Le modèle II. Estimation des paramètres à partir des concentrations plasmatiques o Pour un sujet o Pour plusieurs sujets III. Estimation des paramètres àpartir des données urinaires IV. Cinétique plasmatique des métabolites V. Cinétique urinaire des métabolites

UMR 181 de Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales INRA/ENVT Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse

P.L. Toutain, A. Bousquet-Mélou

1. Le modèle monocompartimental
Avec un modèle monocompartimental, l'organisme est représenté par un seul compartiment de volume Vc ; la dose(Q) est administrée directement dans le compartiment (voie intraveineuse, IV) ou indirectement (voie extravasculaire, EV). Le médicament est éliminé par un processus décrit par une constante de premier ordre notée K10 (figure 1). Figure 1 : représentation du modèle monocompartimental

Bolus Dose (Q)

Vc

K10 (constante d'élimination)

La concentration est égale à la quantité présente autemps t soit (Q(t)) divisée par le volume de distribution (Vc) :
=

Eq. 1

Nous allons chercher une expression analytique décrivant l'évolution des concentrations plasmatique en fonction du temps. Le système représenté sur la figure 1 peut être décrit par l'équation différentielle : =− avec comme condition initiale : = L'intégration de l'équation 2 donne : = Si on divise l'équation 3 par Vc onobtient : = Eq. 2

(− (−

) )

Eq.3

Eq. 4 2

avec

=
10

L'équation 4 a deux paramètres qu'il conviendra d'estimer : = où est la clairance plasmatique et d'où un reparamétrage possible de l'équation 4
= −

et

0.

K10 comme toutes les constantes de temps, est un paramètre hybride égal à : Eq. 5 le volume de distribution. De plus, C0 est la

Eq. 6

Avec l'équation 6 onestimera directement la clairance et le volume de distribution alors qu'avec l'équation 4 on estimera indirectement ces deux paramètres. L'avantage de l'équation 6 est la possibilité d'estimer directement par régression non-linéaire, les paramètres d'intérêt physiologique avec leur statistique de précision. Pour le cours nous n'utiliserons que la régression linéaire en gardant une paramétrisationavec les constantes de temps.

2. Estimation des paramètres du modèle monocompartimental à partir des concentrations plasmatiques
2.1. Analyse des données pour un sujet
Pour illustrer la technique d'estimation des paramètres d'un modèle monocompartimental, nous allons prendre l'exemple d'un médicament injecté par voie IV (bolus) à la dose de 1 mg/kg. Les concentrations plasmatiques sontprésentées dans le tableau 1. Tableau 1. concentrations plasmatiques (µg/mL) en fonction du temps (minutes) chez un sujet ayant reçu par voie IV (bolus) une dose de 1 mg/kg d'un médicament Temps (min) (µg/mL) 0 10 16.4 20 13.4 30 11.0 40 8.9 50 7.4 60 6.0

Concentrations 20

3

Questions: 1) Représenter graphiquement cette cinétique (échelles arithmétiques et semilogarithmiques) 2) Estimer K10 et C0par régression linéaire et vérifier l'adéquation du modèle par l'inspection des résidus 3) Calculer Vc 4) Calculer le temps de demi-vie plasmatique (t1/2 vie) 5) Calculer l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques par (i) la méthode des trapèzes arithmétiques, (ii) la méthode des géométriques, (iii) par intégration de l'équation 4 Réponses 1) les figures 2A et 2B montrent lareprésentation graphique de la cinétique sur un papier en échelle arithmétique et en échelle semi-logarithmique. On notera, par inspection visuelle le bon alignement des points sur une droite après la transformation logarithmique. Le papier semi-logarithmique permet donc de représenter directement une courbe exponentielle sans que l'on ait à calculer les logarithmes népériens. Le même résultat a été...
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