n 1501, Gaspar Corte-Real et son frère Miguel parviennent vraisemblablement jusqu'au Labrador et à Terre-Neuve. Ils se séparent, et Gaspar disparaît sans laisser de trace. Miguel lance une expédition à sa recherche en 1502, et disparaît à son tour.
La même année, l'Espagnol Rodrigo de Bastidas part de la côte de la Colombie actuelle et atteint en 1502 la Punta de Manzanillo, près de l'isthme de Panamá.
Tandis que Veléz de Mendoza explore le nord de la côte est du Brésil. Gonçalo Coelho et Amerigo Vespucci tentent de trouver un passage vers l'Asie en descendant l'Amérique du Sud.
Le 1er janvier 1502, Amerigo Vespucci découvre une grande baie qu'il nomme Rio de Janeiro. Il va ensuite jusqu'en Patagonie, mais ne trouve pas de passage vers l'Asie.
Le 9 mai 1502, Christophe Colomb commence son quatrième voyage. Il visite Sainte-Lucie, la Martinique, le Honduras, le Nicaragua, le Costa Rica, et Panamá. Il s'échoue en Jamaïque en tentant de rentrer vers Hispaniola.
Le 6 janvier 1504, Binot Paulmier de Gonneville accoste au Brésil, sur la côte de l'île de São Francisco do Sul au débouché de la baie de Babitonga, ou à l'embouchure du Rio Francisco de Sul, où il passe six mois en radoub. Le 3 juillet, il repart pour la France avec Essomeric, ou Essemeric, le fils du chef de la tribu des Carijós.
En 1506, Jehan Denis fait une carte de Terre-Neuve après y avoir mis les pieds.
En 1507, Martin Waldseemüller publie Cosmographiæ Introductio appelé également le planisphère de Waldseemüller. Première mention du nom Amérique sur une carte. Représentation de l'Isthme de Panamá et d'un éventuel passage entre les deux continents américains permettant un accès libre entre les deux océans. Représentation également des chaînes montagneuses des Andes et des Montagnes rocheuses pourtant inconnues officiellement en 1507. Il faudra attendre officiellement le voyage de Magellan en 1520, pour aborder les rivages de l'océan Pacifique.
En 1508, Juan Ponce de León fonde la colonie de