George et Lennie sont deux amis qui vont de villes en villes afin de travailler dans des ranchs avant de pouvoir réaliser leur rêve : posséder leur propre lopin de terre. Lennie est un homme simple d'esprit doté d'une très grande force mais inconscient de celle-ci, et George, petit et vif, reste avec lui pour le protéger comme un grand frère protégerait son petit frère.

Lennie aime caresser les matières douces, comme le pelage d'une petite souris ou d'un chiot. Mais n'étant pas conscient de sa force, il fini par les tuer. Après avoir été rejeté d'une ville appelée Weed où Lennie a été accusé d'avoir violé une femme, alors qu'il lui caressé seulement sa robe, les deux hommes vont être engagés dans un ranch prés de Soledad.

Arrivés au ranch, George et Lennie font la connaissance de Candy, Slim, Carlson, Crooks, Curley le fils du patron et de sa femme. La femme de Curley et une belle femme, attirante qui a épousé Curley, non pas par amour, mais par nécessité. Slim, le roulier du ranch, possède une chienne qui a eu neuf petits chiots. Suite à une demande de George, Slim décida de donner un chiot à Lennie.

Un soir, George annonça à Lennie qu’il avait trouvé un petit morceau de terre avec une petite maison, pas chère, dans les alentours où ils pourront vivre comme « des rentiers ». Ensuite, les hommes entrèrent dans le baraquement. Curley et Slim se disputaient à cause d’un mal entendu. Puis sans aucune raison, Curley s’en pris a Lennie. Lennie se laissa faire jusqu’au moment où il lui attrapa la main et lui broya d’un seul coup.

Un autre soir, George se rendit dans un bar avec ses collègues de travail. Lennie était resté seul dans la grange à caresser son petit chien. Attiré par la lumière qu’émettait la chambre de Crooks, il entra. Crooks est un homme, rejeté par tout le monde, parce qu'il est noir et bossu, à cause d'un coup de pied de cheval qu'il a reçu étant jeune. Crooks essaie de faire peur à Lennie en lui disant que George ne reviendrait