Un héritage multiple: Il était le fils de Philippe-le-beau, archiduc d'Autriche (fils de Maximilien d'Autriche et de Marie de Bourgogne), et de Jeanne-la-Folle (fille de Ferdinand d'Aragon et d'Isabelle de Castille). Charles perdit son père à l'âge de 6 ans et reçut son héritage bourguignon: Flandres, Artois et Franche-Comte. Les Flamands appelèrent alors à la régence son grand-père paternel l'empereur Maximilien d'Autriche. En 1516, à la mort de son grand-pêre maternel Ferdinand d'Aragon, il fut appelé au trône d'Espagne sous le nom de Charles 1er et hérita d'un empire immense: Castille, colonies d'Amérique, Aragon, Navarre, Sardaigne, Sicile et Naples. A la mort de Maximilien en 1519, le trône de l'Empire était vacant. Des élections furent organisées et Charles fut élu empereur contre Francois 1er, grâce à l'aide financière du banquier Fugger. Il prit alors le nom de Charles Quint.
Des débuts de règnes difficiles (1519-1521): Sa première difficulté fut de faire reconnaître son autorité en Espagne. Les Aragonais voulaient conserver les droits particuliers de leurs provinces, les Castillans reconnaissaient sa mère Jeanne-la-Folle comme seule souveraine, et d'une façon générale, les Espagnols craignaient que son élection à l'Empire ne le tourne trop vers l'Europe centrale. Aussi, lorsqu'il partit visiter l'Allemagne en 1520, la révolte éclata à Tolède. Elle fut réprimée, mais il fallut attendre le retour du souverain en Espagne en 1522 pour que son pouvoir cesse d'être contesté.
La lutte contre la France et la sixième guerre d'Italie (1521-1526): Le conflit avec la France commença en 1521. Les Français envahirent la Navarre, mais connurent des revers dans les Pays-Bas. Comme la guerre n'aboutissait pas, un congrès se tint à Calais, possession anglaise. La médiation du roi d'Angleterre Henri VIII fut un échec et au contraire, il conclut avec l'Empereur une alliance: la France était attaquée par la Picardie et par l'Espagne. Pendant ce