Wiz Khalifa a sorti sa première mixtape, Prince of the City: Welcome to Pistolvania, en 2005. La mixtape a conduit à son premier album intitulé Show and Prove en 2006. Le magazine Rolling Stone le considère alors comme un artiste « à surveiller6 ».
En 2007, Khalifa signe chez Warner Bros. Records et sort deux mixtapes sous le label Rostrum Records : Grow Season, par DJ Green Lantern et sorti le 4 juillet 2007, et Prince of the City 2, sorti le 20 novembre 2007. Son premier single Say Yeah atteint la 25e place au classement Billboard Rhythmic Top 40 et la 20e au Billboard's Hot Rap Tracks. La chanson sample Better Off Alone par Alice Deejay. Khalifa est apparu avec Game, David Banner et Play-N-Skillz à U92's Summer Jam à l'amphithéâtre USANA à West Valley City, Utah, le 2 août 2008. Khalifa a publié les mixtapes Star Power en septembre 2008 et Flight School en avril 2009 sur le label Rostrum Records.
Khalifa se sépare de Warner Bros Records en juillet 2009, après de nombreux retards dans la sortie de son second album. Khalifa a déclaré à la Pittsburgh Post-Gazette qu'il a « beaucoup appris avec eux et mûri en tant qu'artiste au cours du processus. [Il est] heureux de partir avec tous [ses] matériels et avoir la chance de pouvoir contrôler de [ses] prochaines actions7 ».
Poursuivant son association avec Rostrum Records, Khalifa sort le single Teach U to Fly et la mixtape How Fly, en collaboration avec le rappeur de La Nouvelle-Orléans Curren$y, le 9 août 2009. Khalifa a introduit un style plus mélodique sur la mixtape, alternant entre chant et rap. Il a été la première partie du membre de Wu-Tang Clan U-God au CMJ Music Marathon 2009 à New York8. Khalifa a sorti son deuxième album, Deal or No Deal le 24 novembre 2009.
Khalifa s'est produit au festival South by Southwest à Austin, au Texas, en mars 20109. Il est apparu sur la couverture du magazine XXL du même mois, pour la liste annuelle du magazine de Top 10 Freshman, qui comprenait Donnis, J . Cole, Pill,