Le projet de départ de Queneau était d'en faire un roman policier ; on en retrouve quelques traces, par exemple lors du faux interrogatoire de Gabriel par Trouscaillon.

Le sujet annoncé par le titre de l'ouvrage est prétendument le métro. En effet, le métro obsède Zazie, mais il est en grève lors de son séjour à Paris. La première question que peut se poser le lecteur est : Va-t-elle prendre le métro ?

Les aventures parisiennes de Zazie sont des épreuves qu'elle surmonte avec brio, protégée et guidée par son oncle Gabriel (cf. l'archange Gabriel, d'ailleurs devenu « archiguide » dans le roman). Elle pose nombre de questions, fouine partout, leur tend des pièges, etc. C'est une enfant terrible, sans complexe, sûre d'elle, qui ignore la politesse, etc. Elle incarne l'ingénuité d'une jeunesse qui a soif d'apprendre, et de comprendre ; quand les adultes prétendent que le monde est ordonné, elle ne se contente pas des apparences, mais préfère vérifier, et met à nu le désordre.

L'autre sujet récurrent concerne l'homosexualité supposée de Gabriel. Tout au long du roman, Zazie va demander à Gabriel s'il est homosexuel ou non (elle dit « hormosessuel »). Gabriel l'emmènera alors à l'un de ses spectacles pour qu'elle voie pourquoi les gens disent qu'il est homosexuel, alors qu'il ne l'est pas en réalité. Ceci suffira à Zazie pour croire son oncle. Cependant, à la fin du roman, on s'aperçoit que Gabriel semble bel et bien homosexuel puisque sa femme, Marceline, est alors désignée sous le nom de Marcel.

De nombreux autres thèmes sont représentés : le travail, l'amitié, le tourisme, l'argot, etc.

Pour le lecteur, l'intérêt semble d'abord de savoir si Zazie prendra le métro ou pas, thème a priori principal du roman, qui s'écrit donc autour d'une action bien mince et qui n'a pas vraiment lieu. Finalement, cette trame s'avère être un prétexte ou un enjeu bien secondaire puisque seul compte l'enchaînement d'actions extravagantes, et en grande partie hasardeuses, qui