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Alors que l'épreuve s'ouvre dans des conditions climatiques particulièrement difficiles, Massa se maintient en tête de la course dans le premier virage tandis que son coéquipier, Kimi Räikkönen, cède sa deuxième place à Hamilton, parti de la troisième position. Au sixième tour, Hamilton, victime d'une crevaison, tombe à la cinquième position à son retour des stands. À la suite de différents accrochages et touchettes impliquant de nombreux pilotes, conséquences d'une piste détrempée et d'une visibilité réduite, Räikkönen cède sa place à Kubica. Après les arrêts aux stands de la mi-course, Hamilton prend la première place devant Massa et Kubica, position qu'il conserve jusqu'à l'arrivée. Lorsque la piste s'assèche, autour du cinquantième tour, tous les pilotes changent de pneumatiques, ce qui permet à Kubica de prendre l'avantage sur Massa. Räikkönen chute lui de la cinquième à la neuvième position après une collision avec Adrian Sutil. L'incident profite à Mark Webber qui termine quatrième devant Sebastian Vettel.
Hamilton remporte sa deuxième victoire de la saison, sa première à Monaco, et les points acquis au terme de la course lui permettent de se hisser en tête du classement des pilotes, avec trois points