Le 12 septembre 1791, l’Assemblée nationale constituante vota l’annexion d’Avignon et la réunion du Comtat Venaissin au royaume de France, suite à un référendum soumis aux habitants dudit Comtat.
Les 16 et 17 octobre 1791, ont lieu les massacres dits de la Glacière. Une soixantaine de personnes sont sommairement exécutées dans une tour du Palais des Papes, après le lynchage par la foule d'un administrateur municipal soupçonné à tort de vouloir saisir les biens des églises.
Le 7 juillet 1793, les insurgés fédéralistes du général Rousselet entrent à Avignon[40]. Lors du passage de la Durance pour la prise de la ville par les troupes marseillaise, une seule personne sera tuée, Joseph Agricol Viala[41].
Le 25 juillet, le général Carteaux se présente devant la ville qui est abandonnée le lendemain par les troupes du général Rousselet[42] suite à une erreur d'interprétation des ordres venus de Marseille[43].

Bateaux à Avignon (dessin de T. Allom, gravure de E. Brandard)
À la création du département du Vaucluse le 12 août 1793, la ville en devient le chef-lieu. Cette réunion fut confirmée en 1797 par le traité de Tolentino. Le 7 vendémiaire an IV, le chevalier de Lestang s’empare de la ville pour les royalistes, avec une troupe de 10 000 hommes[44]. Le représentant en mission Boursault reprend la ville, et fait fusiller Lestang.
Pendant la Révolution et en 1815, Avignon fut le théâtre de déplorables excès de la Terreur blanche. Le 2 août 1815, le maréchal Brune y est assassiné.
Dans ce contexte, la révolution en France agit comme un détonateur. Les avignonnais se soulèvent, imposent l'élection d'une nouvelle municipalité (le 14 mars 1790), expulsent le vice-légat (le 12 juin 1790) et demandent la réunion de leur ville à la France. L'Assemblée Nationale refuse par deux fois d'entériner l'annexion (le 27 août et le 20 novembre 1790).
Pendant ce temps, l'agitation tourne à la guerre civile entre Avignon la révolutionnaire et le Comtat Venaissin fidèle au pape.