Les parents d’Isaac sont morts durant sa tendre enfance, ses grands parents l’ont élevé. Il a commencé à chanter à 5 ans et appris tout seul à jouer du piano de l’orgue et du saxophone. Il a déménagé à Memphis pour pouvoir jouer dans le circuit des clubs de la ville. Il fut membre de différents groupes, notamment Sir Isaac And The Doo-dads, les Teen Tones et Sir Calvin And His Swinging Cats. En 1962, il commença à enregistrer des chansons pour divers labels locaux. En 1964 il signe chez Stax Records. Isaac travaille avec le saxophoniste des Mar-Keys, Floyd Newmann et remplaça de temps en temps Booker T. Jones.
Après avoir joué quelques sessions pour Otis Redding, Isaac s’associe avec David Porter et le duo donna le jour à des succès de Sam and Dave tels que Hold On I'm Comin, Soul Man and When Something Is Wrong With My Baby. Ils écrivirent la chanson B-A-B-Y pour Carla Thomas, et les arrangements des I Had A Dream et I Gotta Love Somebody's Baby de Johnnie Taylor. Isaac et David formèrent le groupe Soul Children afin de servir de médium pour leur qualité de songwriting. En 1967, Isaac relance sa carrière avec l’album Presenting Isaac Hayes. Hot Buttered Soul suivit deux années après. The Isaac Hayes Movement et To Be Continued suivirent en 1970, puis Black Moses en 1971. Le film de la blaxploitation Shaft sortit aussi cette année, le titre phare devint un énorme hit à la fois dans les charts Pop et R&B cette année, jusqu’à atteindre la 1re place. Cette chanson fut reprise plus tard par Eddy And The Soul Band en 1985, et atteint la 13e place dans les charts anglais. D’autres BO de film suivirent dans le genre de Tough Guys en 1973 et Truck Turner en 1974 (dans lequel il assure lui-même le rôle principal).
Isaac quitta Stax Records en 1975 après des litiges sur les royalties, et monta son propre label Hot Buttered Soul, et fit faillite l’année suivante. Il signa chez Polydor et Spring. En 1977, le double-album A Man and a Woman, enregistré avec Dionne Warwick,