Né dans une riche famille catholique, d’Holbach fait des études de droit à Leyde et s’installe à Paris en 1749. Il devient alors français et avocat au Parlement.
Holbach participe à l’Encyclopédie de Diderot et d’Alembert à partir de 1751 et rédige des articles traitant de métallurgie, géologie, médecine, de minéralogie et de chimie.
À partir de 1760, il commence à rédiger des ouvrages philosophiques, souvent sous un nom d’emprunt ou sous celui d’un mort (Jean-Baptiste Mirabaud, secrétaire perpétuel de l’Académie, abbé Bernier, Boulanger, etc.) pour éviter les ennuis avec le pouvoir, car ses écrits sont anticléricaux, antichrétiens et explicitement athées, matérialistes et fatalistes (c’est-à-dire qu’il pense que la nécessité est à la base des actions des hommes, comme elle est à la base du « mouvement » de la nature).
Holbach est l’un des premiers auteurs athées (Jean Meslier fut sans doute son unique prédécesseur), sans concession à un déisme (Voltaire) ou un panthéisme. Il meurt à quelques mois de la prise de la Bastille, alors qu’il est un des acteurs du siècle des Lumières.
D’Holbach employait plusieurs personnes célèbres pour la rédaction de ses ouvrages. Certains de ses ouvrages ont été revus et corrigés par Diderot, c’est le cas du Système de la nature que Diderot annotera ensuite et complétera par un dernier chapitre intitulé Abrégé du code de la nature. Diderot écrit enfin un résumé complet, chapitre par chapitre, de l’ouvrage sous le nom de Le vrai sens du système de la nature (publié dans l’édition de 1820).
Savant reconnu, d’Holbach est membre des académies de Berlin (1752), de Mannheim (1766), de Saint-Pétersbourg (1780), entre autres. Il était un invité régulier de la loge des Neuf Sœurs. Il se marie, sur l’insistance de ses amis, et devient veuf l’année de son mariage. Amoureux de sa belle-sœur Charlotte-Suzanne d'Aine (morte le 16 juin 1814 à quatre-vingt-un ans), il l’épouse, grâce à une licence obtenue de l’Église, moyennant finances. Ils