Des Souris et des Hommes est construit comme une tragédie, les personnages ne peuvent parvenir à réaliser les objectifs qu’ils ont rêvés ; le rêve de la ferme dans laquelle George et Lennie vivraient heureux n’existe que dans le discours de George, plusieurs fois répété à la demande de Lennie, comme le ferait un enfant à qui on raconte toujours la même histoire. De la même façon, le récit que la femme de Curley fait de son enfance et de sa jeunesse semble aussi « par son désir passionné d’épanchement » un rêve. « J’aurais pu devenir quelqu’un », dit-elle, avant d’évoquer ses rêves de carrières de comédienne.
Quant aux autres personnages de cette tragédie, ils vivent enfermés dans leur solitude, sans aucun sentiment d’amitié qui les lie, sans autre occupation que leur travail au ranch, leurs distractions du dimanche, sans autre projet que de « [faire] un peu d’argent » et de le dépenser tout. « Y a personne dans le monde pour se faire de la bile à leur sujet… » Le ranch, lieu unique de cette tragédie, d’où l’on ne part que « simplement, comme ça, comme on fait », ou bien en mourant, comme la femme de Curley, peut sans doute se lire comme la métaphore d’une société dans laquelle chacun construit des rêves irréalisables. George comprend qu’avec la mort de la femme de Curley leur rêve de ferme disparaît : c’est dans la répétition du discours que le réel semble prendre forme : « Mais [Lennie] aimait tellement en entendre parler que j’avais fini par croire qu’on finirait peut-être par l’avoir ». Le mode de l’irréel, présent ou passé, imprègne presque tous les discours, ceux de Lennie et George, qui en ont fait une espèce de comptine pour enfants, bientôt celui de Candy ; George, comme la femme de Curley disent toute leur désillusion dans cette modalité de ce qui ne s’est jamais accompli : avoir été libre et seul, sans Lennie, avoir fait une carrière de comédienne.
George et Lennie forment les deux parts d’un même être : George en serait l’humaine, Lennie, l’animale,