Né à Baltimore (Maryland) dans une famille d'origine gréco-italienne et libanaise par son père, Francis Vincent Zappa, et franco-italienne par sa mère, Rose Marie Colimore, il était l'aîné de quatre enfants, ayant deux frères et une sœur. Zappa grandit en Californie, dans un mélange d'influences mêlant compositeurs d'avant-garde, comme Edgar Varèse et Igor Stravinski, et groupes locaux de rhythm and blues.

Après une courte carrière d'auteur de chansons professionnel (l'élégiaque Memories of El Monte est enregistré par les Penguins), Zappa rejoint un groupe local de R&B en tant que guitariste. Peu de temps après, il rebaptise le groupe The Mothers, diminutif de Motherfuckers, ce qui ne plaît guère à la compagnie de disques. Le groupe est donc rebaptisé The Mothers of Invention.

Les Mothers sont alors accompagnés par le producteur Tom Wilson, et sortent le double album Freak Out! (1966), un mélange de R&B et de collages sonores expérimentaux. Les proches et éclectiques Absolutely Free et Lumpy Gravy sortent l'année suivante. Zappa enregistre également We're Only In It For The Money, une satire grinçante du flower power mais aussi du mode de vie traditionnel américain ; la couverture parodie celle de Sgt. Pepper's Lonely Hearts Club Band des Beatles, remplaçant les fleurs par des légumes.

Après plusieurs albums avec The Mothers, dont Cruising With Ruben & The Jets, au parfum de musique doo-wop, ou encore l'album-concept Uncle Meat, Zappa sort Hot Rats un album solo instrumental à l'écriture ciselée où apparaît son jeu de guitare influencé par le jazz et aussi un album de sessions en public enregistré au Fillmore East avec la participation de John Lennon et Yoko Ono (la collaboration ne paraît pas sur le disque mais sur la partie live du double album de John Lennon "Some Time in New York City"). Il continue à produire en quantité au début des années 1970, mais vit un terrible mois de décembre 1971 :

Le 4 décembre, pendant qu’il se produit avec son groupe au