François est né à Québec le 8 octobre 1960 d'Adélard et de Charlotte Pérusse. Il fait l'école buissonnière très jeune et démontre un grand intérêt pour la musique et l'humour.
À l'âge de 16 ans, il se voit offrir une guitare basse par son frère, Marc Pérusse, et rejoint son groupe de blues. Ses talents de bassiste le conduisent à jouer pour des artistes québécois de renom, dont Jean Leloup et Luc De Larochellière. Il s'initie également à la radio sur les ondes de CKRL (radio communautaire de Québec) où il travaille pendant près de douze ans.
En 1990, il réalise une publicité pour l'album Sauvez mon âme de Luc De Larochellière. Cette capsule publicitaire humoristique suggère que le disque de De Larochellière permet d'entendre, si on le fait jouer à l'envers, des messages subliminaux diaboliques : cela attire l'attention de la station CKOI-FM qui l'embauche pour créer ses 2 minutes du peuple.
En 1991, François fait un saut au petit écran dans le rôle d’homme-orchestre et de «spiceman» pour le quiz musical Rockambolesque, à MusiquePlus. Il lance son premier album, L'album du peuple Tome 1, qui se vendra à plus de 80 000 exemplaires. Fort de cette expérience, il réalisera par la suite sept autres « Albums du peuple ».
Ses albums ne l'empêchent pas de se diversifier ; il sort deux albums pour la France (remplaçant son accent natal par l'accent parisien pour les disques vendus en France), simultanément en Europe et au Québec. François Pérusse va même jusqu'à étendre son humour à la télévision québécoise. Il se joint aux Bleu Poudre comme directeur musical et bruiteur pour l'émission Taquinons la planète (télévision de Radio-Canada). C'est aussi une occasion pour lui de jouer et de chanter dans quelques clips désopilants de son cru, dont « Hutchison Fairmount » et « Gouri Glogenflobish ». Il porte ensuite son concept de sketchs radio à la télévision avec d'une part Le JourNul de François Pérusse (1999-2001, puis à partir de 2006 sous le titre On s'écoute parler) au